Egyszeres Niraparib és Niraparib Plus programozott sejthalál-1 (PD-1) gátlók hatása nem kissejtes tüdőrákban résztvevőknél

Általános felvételi kritériumok:

• Férfi vagy női résztvevők legalább 18 évesek.
• Szövettani vagy citológiailag bizonyítottan előrehaladott (nem reszekálható) vagy metasztatikus NSCLC a IIIB stádiumban meghatározottak szerint (pozitív supraclavicularis nyirokcsomók), amely nem alkalmas definitív kemoradioterápiára vagy IV. stádiumú NSCLC-re.
• Mérhető betegség a válasz értékelési kritériumai alapján szilárd daganatokban (RECIST) verzió (v) 1.1.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 és 1 között van.

• Megfelelő szervi működés, a következőképpen definiálva:

  1. Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mikroliter (/µL).
  2. Vérlemezkék >= 100 000/µL.
  3. Hemoglobin >= 9 gramm per deciliter (g/dl) vagy >= 5,6 millimol per liter (mmol/l).
  4. A szérum kreatininszintje <= a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese vagy a kreatinin clearance >= 50 milliliter/perc (mL/perc) (a Cockcroft Gault-egyenlet alapján számítva vagy a 24 órás vizelet kreatinin-clearance alapján mérve) a kreatininszinttel rendelkező résztvevőknél > az intézményi ULN másfélszerese.
  5. Az összbilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket. Gilbert-szindrómában szenvedő betegek jelentkezhetnek, ha a direkt bilirubin a direkt bilirubin felső határának 1,5-szerese.
  6. Az aszpartát-aminotranszferáz (AST) és az alanin-aminotranszferáz (ALT) a normálérték felső határának <= 2,5-szerese, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának <= 5-szörösének kell lennie.
• A résztvevőnek fel kell gyógyulnia az 1. fokozatú toxicitásra a korábbi rákterápia következtében (a 2. fokú neuropátiában vagy 2. fokú alopeciában szenvedő résztvevő kivételt képez e kritérium alól, és jogosult lehet ebbe a vizsgálatba).
• A résztvevő vállalja, hogy formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetmintát nyújt be, amelyet a szűrés előtt bármikor begyűjthettek. Ha nem áll rendelkezésre archivált FFPE daganatszövet, a résztvevő beleegyezik, hogy az 1. ciklus/1. nap előtt tumorszövet-biopszián essen át. (Csak a 3. kohorsz esetében: ha a diagnózis citológiával történt, és az archív szövet nem áll rendelkezésre, a résztvevőnek nem kell megadnia a tumorszövetet. szövet).
• A résztvevők szájon át szedhető gyógyszereket vehetnek igénybe.

• A női résztvevő megfelel a következő kritériumoknak:

  a) A női résztvevő (fogamzóképes korú) nem szoptat, negatív szérum terhességi tesztje van 72 órával a vizsgálati gyógyszer bevétele előtt, és beleegyezik abba, hogy a felvételétől a vizsgálat utolsó adagját követő 180 napig tartózkodik azoktól a tevékenységektől, amelyek terhességet okozhatnak. kezelés alatt áll, vagy nem fogamzóképes; vagy b) a női résztvevő nem fogamzóképes, egészségügyi okok kivételével, az alábbiak szerint: i) >=45 éves, és több mint 1 éve nem volt menstruációja. ii) Amenorrhoeás < 2 éven át méheltávolítás és peteeltávolítás nélkül, valamint tüszőstimuláló hormon (FSH) érték a postmenopauzális tartományban a szűrés értékelése alapján.

iii) Posthysterectomia, bilaterális peteeltávolítás vagy petevezeték lekötés. A dokumentált méheltávolítást vagy oophorectomiát a tényleges beavatkozás orvosi feljegyzéseivel vagy ultrahanggal kell megerősíteni. A petevezeték lekötését az aktuális eljárás orvosi feljegyzéseivel kell megerősíteni, ellenkező esetben a résztvevőnek hajlandónak kell lennie 2 rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazására a vizsgálat során, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 180 napig.

• A férfi résztvevő beleegyezik abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz, és nem ad spermát a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig.
• A résztvevő képes megérteni a vizsgálati eljárásokat, és beleegyezését adja a vizsgálatban való részvételbe, írásos beleegyezésével.

Kohorszspecifikus befogadási kritériumok:

• 1. és 1A. kohorsz (niraparib és PD-1 inhibitor kombinációja): a résztvevőknek magas PD-L1 expressziójú daganatokkal (TPS >= 50%) kell rendelkezniük helyi értékelés alapján; nincs ismert epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) szenzitizáló mutáció és/vagy ROS-1 vagy anaplasztikus limfóma kináz (ALK) transzlokáció, és nincs előzetes szisztémás kemoterápia vagy PD-1/PD-L1 gátló kezelés metasztatikus NSCLC miatt.
• 2. és 2A. kohorsz (niraparib és PD-1 inhibitor kombinációja): a résztvevőknek helyi értékelés szerint PD-L1 expressziójú daganatokkal kell rendelkezniük (TPS 1% és 49% között), ismert EGFR-érzékenyítő mutáció és/vagy ROS-1 nélkül. vagy ALK transzlokáció, és nincs előzetes szisztémás kemoterápia vagy PD-1/PD-L1 gátló kezelés metasztatikus NSCLC esetén.
• 3. kohorsz (egyszeres niraparib): a résztvevőknek áttétes laphámsejtes nem-kissejtes tüdőrákban (sqNSCLC) kell szenvedniük, és előrehaladottnak kell lenniük mind a korábbi platinaalapú kemoterápia, mind a korábbi PD-1 vagy PD-L1 gátló kezelés után.

Kizárási kritériumok az 1., 1A., 2. és 2A. kohorszhoz:

• A résztvevő szisztémás terápiában részesült előrehaladott stádiumú NSCLC kezelésére. A neoadjuváns/adjuváns terápia részeként végzett kemoterápiás és/vagy sugárkezeléses kezelés mindaddig megengedett, amíg a kezelést legalább 6 hónappal a metasztatikus betegség diagnosztizálása előtt befejezték.
• Előzetes terápia anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel.
• Ismert túlérzékenység a niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) összetevőivel vagy segédanyagaikkal szemben.
• Ismert EGFR (19. és 21. exon) mutációk, ALK transzlokációk és/vagy ROS-1 transzlokációk.
• A résztvevőnek kórtörténete vagy jelenlegi állapota (például transzfúziófüggő vérszegénység vagy thrombocytopenia), olyan terápiában vagy laboratóriumi eltérésben szenved, amely megzavarhatja a vizsgálati eredményeket, vagy megzavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt.
• Ismert immunhiány-diagnózis, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív terápiában részesülő 7 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• A résztvevő a Vizsgáló véleménye szerint immunhiányos.
• Jelenlegi részvétel egy kezelési vizsgálatban vagy korábbi részvétel egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi vagy leptomeningeális áttétek. (Ahhoz, hogy „kontrolláltnak” tekintsük, a központi idegrendszeri [CNS] betegségnek kezelésen (például sugárkezelésen vagy kemoterápián) kell átesnie legalább 1 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt. A résztvevőnek nem lehetnek a központi idegrendszeri betegséggel kapcsolatos új vagy progresszív jelei vagy tünetei, és napi 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert kell szednie, vagy nem kell szteroidot szednie.) Azok a résztvevők, akiknek kezeletlen agyi áttétjeik vannak, és akik nem tünetmentesek, beiratkozhatnak, ha a vizsgáló úgy érzi, hogy ezeknek a metasztázisoknak a kezelése nem indokolt. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A gerincvelő-kompresszióban szenvedő résztvevők akkor jöhetnek szóba, ha 28 napig végleges kezelésben részesültek, és klinikailag SD-t mutattak.
• Aktív autoimmun betegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.
• A vizsgálat megkezdését követő 3 héten belül elvégzett jelentős műtét vagy a résztvevő nem gyógyult fel egyetlen jelentősebb műtét következményeiből sem.
• Egyéb aktív egyidejű rosszindulatú daganat, amely szisztémás terápiát indokol.
• Rossz egészségügyi kockázat súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (90 napon belül) átélt szívizominfarktus, a kontrollálatlan súlyos rohamzavar, az instabil gerincvelő kompresszió, a vena cava superior szindróma, a kontrollálatlan magas vérnyomás, az aktív, kontrollálatlan koagulopátia vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenesség, amely megtiltja a betegség kialakulását. tájékozott beleegyezés.
• Ismert intersticiális tüdőbetegség, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás vagy szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás.
• A résztvevő terhes, szoptat vagy gyermek fogantatását várja a vizsgálati kezelés alatt és 180 napig (terhesség vagy fogamzás esetén) vagy 30 napig (szoptatás esetén) a vizsgálati kezelés utolsó adagja után.
• A férfi résztvevőnek spermiumot kell adnia vagy gyermeket nem kell adnia a vizsgálati gyógyszer szedése alatt, vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 120 napig.
• Ismert aktív májbetegség (ismert májcirrhosis, hepatitis B felszíni antigén-pozitív státusz vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés).
• Előzetes kezelés ismert poli-adenozin-difoszfát-ribóz (ADP-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitorral.
• A résztvevő a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül élő vakcinát kapott.
• Ismert myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy akut mieloid leukémia (AML).

Kizárási kritériumok a 3. kohorszhoz:

• Platinával kezelt résztvevő, aki a platina beadása utolsó napján vagy az azt követő 8 héten belül haladt előre.
• Ismert túlérzékenység a niraparib összetevőivel vagy segédanyagaival szemben.
• A résztvevőnek kórtörténete vagy jelenlegi állapota (például transzfúziófüggő anémia vagy thrombocytopenia), olyan terápiában vagy laboratóriumi eltérésben szenved, amely megzavarhatja a vizsgálati eredményeket, vagy megzavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt.
• Ismert immunhiány-diagnózis, vagy szisztémás szteroid terápiában vagy bármilyen más immunszuppresszív terápiában részesülő 7 napon belül a vizsgálati kezelés első adagja előtt.
• Jelenlegi részvétel egy kezelési vizsgálatban vagy korábbi részvétel egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 4 héten belül.
• Tünetekkel járó, kontrollálatlan agyi vagy leptomeningeális áttétek. (Ahhoz, hogy „kontrolláltnak” minősüljön, a központi idegrendszeri betegségnek kezelésen (például sugárkezelésen vagy kemoterápián) kell átesnie legalább 1 hónappal a vizsgálatba való belépés előtt. A résztvevőnek nem lehetnek a központi idegrendszeri betegséggel kapcsolatos új vagy progresszív jelei vagy tünetei, és napi 10 mg prednizont vagy azzal egyenértékű gyógyszert kell szednie, vagy nem kell szteroidot szednie.) A kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező és tünetmentes résztvevők jelentkezhetnek, ha a vizsgáló úgy érzi, hogy ezeknek a metasztázisoknak a kezelése nem indokolt. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására nincs szükség szkennelésre. A gerincvelő-kompresszióban szenvedő résztvevők akkor jöhetnek szóba, ha 28 napig végleges kezelésben részesültek, és klinikailag SD-t mutattak.
• A vizsgálat megkezdését követő 3 héten belül elvégzett jelentős műtét vagy a résztvevő nem gyógyult fel egyetlen jelentősebb műtét következményeiből sem.
• Egyéb aktív egyidejű rosszindulatú daganat, amely szisztémás terápiát indokol.
• Rossz egészségügyi kockázat súlyos, ellenőrizetlen egészségügyi rendellenesség, nem rosszindulatú szisztémás betegség vagy aktív, ellenőrizetlen fertőzés miatt. Példák többek között a kontrollálatlan kamrai aritmia, a közelmúltban (90 napon belül) átélt szívizominfarktus, a kontrollálatlan súlyos rohamzavar, az instabil gerincvelő kompresszió, a vena cava superior szindróma, a kontrollálatlan magas vérnyomás, az aktív, kontrollálatlan koagulopátia vagy bármely olyan pszichiátriai rendellenesség, amely tiltja tájékozott beleegyezés megszerzése.
• Ismert intersticiális tüdőbetegség, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladás vagy szteroid kezelést igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás.
• A résztvevő terhes, szoptat vagy gyermeket vár, miközben vizsgálati kezelésben részesül, és 180 napig (terhesség vagy fogamzás esetén) vagy 30 napig (szoptatás esetén) a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően.
• A férfi résztvevőnek spermiumot kell adnia vagy gyermeket nem kell adnia a vizsgálati gyógyszer szedése alatt, vagy a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 120 napig.
• A résztvevő a Vizsgáló véleménye szerint immunhiányos.
• Ismert aktív májbetegség (ismert májcirrhosis, hepatitis B felszíni antigén-pozitív státusz vagy feltételezett aktív hepatitis C fertőzés).
• Előzetes kezelés ismert PARP-gátlóval.
• Az MDS vagy AML ismert története.