Effecten van single-agent niraparib en niraparib plus geprogrammeerde celdood-1 (PD-1)-remmers bij deelnemers aan niet-kleincellige longkanker

Algemene opnamecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers minimaal 18 jaar.
• Histologisch of cytologisch bewezen gevorderd (inoperabel) of gemetastaseerd NSCLC zoals gedefinieerd als stadium IIIB (positieve supraclaviculaire lymfeklieren), niet vatbaar voor definitieve chemoradiotherapie of stadium IV NSCLC.
• Meetbare ziekte door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v) 1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 tot 1.

• Adequate orgaanfunctie, gedefinieerd als:

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500 per microliter (/µL).
  2. Bloedplaatjes >= 100.000/µL.
  3. Hemoglobine >= 9 gram per deciliter (g/dL) of >= 5,6 millimol per liter (mmol/L).
  4. Serumcreatinine <= 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring >= 50 milliliter per minuut (ml/min) (zoals berekend met behulp van de Cockcroft Gault-vergelijking of gemeten met behulp van 24-uurs urinecreatinineklaring) voor deelnemers met creatininespiegels > 1,5 keer institutionele ULN.
  5. Totaal bilirubine <= 1,5 keer ULN behalve bij deelnemers met het syndroom van Gilbert. Deelnemers met het syndroom van Gilbert kunnen deelnemen als direct bilirubine <= 1,5 keer ULN van het directe bilirubine.
  6. Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) <= 2,5 keer ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval ze <= 5 keer ULN moeten zijn.
• De deelnemer moet hersteld zijn tot Graad 1 toxiciteit van eerdere kankertherapie (een deelnemer met Graad 2 neuropathie of Graad 2 alopecia vormt een uitzondering op dit criterium en kan in aanmerking komen voor dit onderzoek).
• De deelnemer stemt ermee in om in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmonster in te dienen, dat op enig moment voorafgaand aan de screening kan zijn verzameld. Als er geen gearchiveerd FFPE-tumorweefsel beschikbaar is, stemt de deelnemer ermee in om vóór cyclus 1/dag 1 een tumorweefselbiopsie te ondergaan. (Alleen voor cohort 3: als de diagnose werd gesteld door cytologie en er geen gearchiveerd weefsel beschikbaar is, zakdoek).
• De deelnemer kan orale medicatie innemen.

• Vrouwelijke deelnemer voldoet aan de volgende criteria:

  a) Vrouwelijke deelnemer (in de vruchtbare leeftijd) geeft geen borstvoeding, heeft een negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan het innemen van het onderzoeksgeneesmiddel en stemt ermee in zich te onthouden van activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap vanaf inschrijving tot 180 dagen na de laatste dosis van het onderzoek behandeling of is van niet-vruchtbare potentie; of b) Vrouwelijke deelnemer is niet vruchtbaar, anders dan om medische redenen, gedefinieerd als volgt: i) >=45 jaar oud en heeft al > 1 jaar geen menstruatie gehad. ii) < 2 jaar amenorroe zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde in het postmenopauzale bereik bij screeningevaluatie.

iii) Post-hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders. Gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische verslagen van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie. Het afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische verslagen van de eigenlijke procedure, anders moet de deelnemer bereid zijn om 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 180 dagen na de laatste dosis studietherapie.

• De mannelijke deelnemer stemt ermee in een adequate anticonceptiemethode te gebruiken en geen sperma te doneren vanaf de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie.
• Deelnemer is in staat om de onderzoeksprocedures te begrijpen en stemt ermee in om deel te nemen aan het onderzoek door schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Cohortspecifieke opnamecriteria:

• Cohorten 1 en 1A (combinatie van niraparib en PD-1-remmer): deelnemers moeten tumoren hebben met hoge PD-L1-expressie (TPS >= 50%) volgens lokale beoordeling; zonder bekende epidermale groeifactorreceptor (EGFR)-sensibiliserende mutatie en/of ROS-1- of anaplastische lymfoomkinase (ALK)-translocatie, en geen eerdere systemische chemotherapie of behandeling met PD-1/PD-L1-remmers voor gemetastaseerd NSCLC.
• Cohorten 2 en 2A (combinatie van niraparib en PD-1-remmer): deelnemers moeten tumoren hebben met PD-L1-expressie (TPS tussen 1% en 49%) volgens lokale beoordeling, zonder bekende EGFR-sensibiliserende mutatie en/of ROS-1 of ALK-translocatie, en geen voorafgaande systemische chemotherapie of behandeling met PD-1/PD-L1-remmers voor gemetastaseerd NSCLC.
• Cohort 3 (single agent niraparib): deelnemers moeten gemetastaseerde plaveiselcel niet-kleincellige longkanker (sqNSCLC) hebben en progressie vertonen na zowel eerdere op platina gebaseerde chemotherapie als eerdere behandeling met PD-1- of PD-L1-remmers.

Uitsluitingscriteria voor cohorten 1, 1A, 2 en 2A:

• Deelnemer heeft systemische therapie gekregen voor de behandeling van NSCLC in een gevorderd stadium. Afronding van de behandeling met chemotherapie en/of bestraling als onderdeel van neoadjuvante/adjuvante therapie is toegestaan ​​zolang de therapie ten minste 6 maanden voorafgaand aan de diagnose van gemetastaseerde ziekte is afgerond.
• Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel.
• Bekende overgevoeligheid voor de componenten van niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) of hun hulpstoffen.
• Bekende EGFR-mutaties (exon 19 en 21), ALK-translocaties en/of ROS-1-translocaties.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of huidige aandoening (zoals transfusie-afhankelijke bloedarmoede of trombocytopenie), therapie of laboratoriumafwijkingen die de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren.
• Bekende diagnose van immunodeficiëntie of ontvangen van systemische steroïdentherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemer is immuungecompromitteerd, naar het oordeel van de Onderzoeker.
• Huidige deelname aan een behandelingsstudie of eerdere deelname aan een studie van een onderzoeksmiddel binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Symptomatische ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen. (Om als "gecontroleerd" te worden beschouwd, moet de ziekte van het centrale zenuwstelsel [CZS] ten minste 1 maand voorafgaand aan deelname aan de studie een behandeling hebben ondergaan [bijvoorbeeld bestraling of chemotherapie]. De deelnemer mag geen nieuwe of progressieve tekenen of symptomen hebben die verband houden met de CZS-ziekte en moet <= 10 mg prednison of equivalent per dag of geen steroïden gebruiken.) Deelnemers die onbehandelde hersenmetastasen hebben en niet symptomatisch zijn, kunnen zich inschrijven als de Onderzoeker van mening is dat behandeling van deze metastasen niet geïndiceerd is. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Deelnemers met compressie van het ruggenmerg kunnen worden overwogen als ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en gedurende 28 dagen klinisch SD hebben aangetoond.
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijvoorbeeld thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Grote operatie binnen 3 weken na aanvang van de studie of deelnemer is niet hersteld van de effecten van een grote operatie.
• Andere actieve bijkomende maligniteiten die systemische therapie rechtvaardigen.
• Laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, ongecontroleerde hypertensie, actieve ongecontroleerde coagulopathie of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
• Bekende geschiedenis van interstitiële longziekte, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis of bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist.
• Deelnemer is zwanger, geeft borstvoeding of verwacht kinderen te krijgen tijdens de studiebehandeling en gedurende 180 dagen (voor zwangerschap of bevruchting) of 30 dagen (voor borstvoeding) na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Mannelijke deelnemer verwacht sperma te doneren of kinderen te verwekken tijdens het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel of gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Bekende actieve leveraandoening (bekende levercirrose, hepatitis B-oppervlakteantigeen-positieve status of vermoedelijke actieve hepatitis C-infectie).
• Voorafgaande behandeling met een bekende polyadenosine difosfaat-ribose (ADP-ribose) polymerase (PARP)-remmer.
• De deelnemer ontving binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin.
• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML).

Uitsluitingscriteria voor Cohort 3:

• Met platina behandelde deelnemer die progressie vertoonde op of binnen minder dan 8 weken na de laatste dag van platinatoediening.
• Bekende overgevoeligheid voor de componenten van niraparib of hulpstoffen.
• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis of huidige aandoening (zoals transfusieafhankelijke bloedarmoede of trombocytopenie), therapie of laboratoriumafwijkingen die de onderzoeksresultaten kunnen verstoren of de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van de onderzoeksbehandeling kunnen verstoren.
• Bekende diagnose van immunodeficiëntie of ontvangen van systemische steroïdentherapie of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Huidige deelname aan een behandelingsstudie of eerdere deelname aan een studie van een onderzoeksmiddel binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling.
• Symptomatische ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen. (Om als "gecontroleerd" te worden beschouwd, moet de CZS-ziekte ten minste 1 maand voorafgaand aan deelname aan de studie een behandeling hebben ondergaan [bijvoorbeeld bestraling of chemotherapie). De deelnemer mag geen nieuwe of progressieve tekenen of symptomen hebben die verband houden met de CZS-ziekte en moet <= 10 mg prednison of equivalent per dag of geen steroïden gebruiken.) Deelnemers die onbehandelde hersenmetastasen hebben en niet symptomatisch zijn, kunnen zich inschrijven als de onderzoeker van mening is dat behandeling van deze metastasen niet geïndiceerd is. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Deelnemers met compressie van het ruggenmerg kunnen worden overwogen als ze hiervoor een definitieve behandeling hebben gekregen en gedurende 28 dagen klinisch SD hebben aangetoond.
• Grote operatie binnen 3 weken na aanvang van de studie of deelnemer is niet hersteld van de effecten van een grote operatie.
• Andere actieve bijkomende maligniteiten die systemische therapie rechtvaardigen.
• Laag medisch risico als gevolg van een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige epileptische aandoening, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, ongecontroleerde hypertensie, actieve ongecontroleerde coagulopathie of een psychiatrische stoornis die verbiedt het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.
• Bekende geschiedenis van interstitiële longziekte, geneesmiddelgerelateerde pneumonitis of bestralingspneumonitis die behandeling met steroïden vereist.
• Deelnemer is zwanger, geeft borstvoeding of verwacht kinderen te krijgen tijdens de studiebehandeling en gedurende 180 dagen (voor zwangerschap of conceptie) of 30 dagen (voor borstvoeding) na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Mannelijke deelnemer verwacht sperma te doneren of kinderen te verwekken tijdens het ontvangen van het onderzoeksgeneesmiddel of gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemer is immuungecompromitteerd, naar het oordeel van de Onderzoeker.
• Bekende actieve leveraandoening (bekende levercirrose, hepatitis B-oppervlakteantigeen-positieve status of vermoedelijke actieve hepatitis C-infectie).
• Voorafgaande behandeling met een bekende PARP-remmer.
• Bekende geschiedenis van MDS of AML.