Efectos del agente único niraparib y niraparib más inhibidores de la muerte celular programada 1 (PD-1) en participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios generales de inclusión:

• Participantes masculinos o femeninos de al menos 18 años de edad.
• NSCLC avanzado (irresecable) o metastásico probado histológica o citológicamente, según se define como estadio IIIB (ganglios linfáticos supraclaviculares positivos) no susceptible de quimiorradioterapia definitiva o NSCLC en estadio IV.
• Enfermedad medible por Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

• Función adecuada del órgano, definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 por microlitro (/µL).
  2. Plaquetas >= 100.000/µL.
  3. Hemoglobina >= 9 gramos por decilitro (g/dL) o >= 5,6 milimoles por litro (mmol/L).
  4. Creatinina sérica <= 1,5 veces el límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina >= 50 mililitros por minuto (mL/min) (calculado mediante la ecuación de Cockcroft Gault o medido utilizando el aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas) para participantes con niveles de creatinina > 1.5 veces LSN institucional.
  5. Bilirrubina total <= 1,5 veces el LSN excepto en participantes con síndrome de Gilbert. Los participantes con síndrome de Gilbert pueden inscribirse si la bilirrubina directa es <= 1,5 veces el LSN de la bilirrubina directa.
  6. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <= 2,5 veces el LSN a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser <= 5 veces el LSN.
• El participante debe haberse recuperado a la toxicidad de Grado 1 de una terapia anterior contra el cáncer (un participante con neuropatía de Grado 2 o alopecia de Grado 2 es una excepción a este criterio y puede calificar para este estudio).
• El participante acepta enviar una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incrustada en parafina (FFPE), que puede haber sido recolectada en cualquier momento antes de la selección. Si no hay tejido tumoral FFPE de archivo disponible, el participante acepta someterse a una biopsia de tejido tumoral antes del Ciclo 1/Día 1. (Solo para la cohorte 3: si el diagnóstico se realizó mediante citología y el tejido de archivo no está disponible, el participante no necesitará proporcionar pañuelo de papel).
• Los participantes pueden tomar medicamentos orales.

• La participante femenina cumple con los siguientes criterios:

  a) La participante femenina (en edad fértil) no está amamantando, tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a tomar el fármaco del estudio y acepta abstenerse de actividades que podrían resultar en un embarazo desde la inscripción hasta 180 días después de la última dosis del estudio. tratamiento o es de potencial no fértil; o b) La participante femenina no tiene capacidad para procrear, salvo razones médicas, definidas de la siguiente manera: i) ≥ 45 años de edad y no ha tenido menstruación durante > 1 año. ii) Amenorreica durante < 2 años sin histerectomía y ooforectomía y un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico en la evaluación de detección.

iii) Post histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas. La histerectomía u ovariectomía documentada debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real o confirmarse mediante una ecografía. La ligadura de trompas debe confirmarse con registros médicos del procedimiento real; de lo contrario, la participante debe estar dispuesta a usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio, desde la visita de selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

• El participante masculino acepta usar un método anticonceptivo adecuado y no donar esperma desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• El participante es capaz de comprender los procedimientos del estudio y acepta participar en el estudio al proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte:

• Cohortes 1 y 1A (combinación de niraparib e inhibidor de PD-1): los participantes deben tener tumores con alta expresión de PD-L1 (TPS >= 50 %) según evaluación local; sin mutación sensibilizadora conocida del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y/o translocación de ROS-1 o quinasa de linfoma anaplásico (ALK), y sin quimioterapia sistémica previa o tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 para NSCLC metastásico.
• Cohortes 2 y 2A (combinación de niraparib e inhibidor de PD-1): los participantes deben tener tumores con expresión de PD-L1 (TPS entre 1 % y 49 %) según evaluación local, sin mutación sensibilizadora de EGFR conocida y/o ROS-1 o translocación de ALK, y sin quimioterapia sistémica previa o tratamiento con inhibidores de PD-1/PD-L1 para NSCLC metastásico.
• Cohorte 3 (agente único niraparib): los participantes deben tener cáncer de pulmón no microcítico escamoso metastásico (sqNSCLC) y haber progresado después de la quimioterapia previa basada en platino y el tratamiento previo con inhibidores de PD-1 o PD-L1.

Criterios de exclusión para las cohortes 1, 1A, 2 y 2A:

• El participante ha recibido terapia sistémica para el tratamiento del NSCLC en etapa avanzada. Se permite completar el tratamiento con quimioterapia y/o radiación como parte de la terapia neoadyuvante/adyuvante siempre que la terapia se haya completado al menos 6 meses antes del diagnóstico de enfermedad metastásica.
• Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de niraparib, pembrolizumab, TSR-042 (Dostarlimab) o sus excipientes.
• Mutaciones conocidas de EGFR (exón 19 y 21), translocaciones de ALK y/o translocaciones de ROS-1.
• El participante tiene antecedentes o una afección actual (como anemia dependiente de transfusiones o trombocitopenia), terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del participante durante todo el tratamiento del estudio.
• Diagnóstico conocido de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El participante está inmunocomprometido, en opinión del investigador.
• Participación actual en un estudio de tratamiento o participación anterior en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas no controladas. (Para que se considere "controlada", la enfermedad del sistema nervioso central [SNC] debe haber recibido tratamiento [por ejemplo, radiación o quimioterapia] al menos 1 mes antes del ingreso al estudio. El participante no debe tener ningún signo o síntoma nuevo o progresivo relacionado con la enfermedad del SNC y debe estar tomando <= 10 mg de prednisona o equivalente por día o ningún esteroide). Los participantes que tienen metástasis cerebrales no tratadas y que no son sintomáticos pueden inscribirse si el investigador considera que no está indicado el tratamiento de estas metástasis. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los participantes con compresión de la médula espinal pueden ser considerados si han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de SD clínica durante 28 días.
• Enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los últimos 2 años (con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio o el participante no se ha recuperado de los efectos de ninguna cirugía mayor.
• Otras neoplasias malignas concomitantes activas que ameriten tratamiento sistémico.
• Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, hipertensión no controlada, coagulopatía activa no controlada o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener consentimiento informado.
• Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis relacionada con fármacos o neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides.
• La participante está embarazada, amamantando o esperando concebir mientras recibe el tratamiento del estudio y durante 180 días (para el embarazo o la concepción) o 30 días (para la lactancia) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante masculino espera donar esperma o engendrar hijos mientras recibe el fármaco del estudio o durante 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Enfermedad hepática activa conocida (cirrosis hepática conocida, estado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o sospecha de infección activa por hepatitis C).
• Tratamiento previo con un inhibidor conocido de poliadenosina difosfato-ribosa (ADP-ribosa) polimerasa (PARP).
• El participante recibió una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.
• Antecedentes conocidos de síndrome mielodisplásico (MDS) o leucemia mieloide aguda (AML).

Criterios de exclusión para la cohorte 3:

• Participante tratado con platino que progresó durante o en menos de 8 semanas desde el último día de administración de platino.
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de niraparib o excipientes.
• El participante tiene un historial o una afección actual (como anemia dependiente de transfusiones o trombocitopenia), terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio o interferir con la participación del participante durante todo el tratamiento del estudio.
• Diagnóstico conocido de inmunodeficiencia o recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participación actual en un estudio de tratamiento o participación anterior en un estudio de un agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Metástasis cerebrales o leptomeníngeas sintomáticas no controladas. (Para que se considere "controlada", la enfermedad del SNC debe haber recibido tratamiento [por ejemplo, radiación o quimioterapia] al menos 1 mes antes del ingreso al estudio. El participante no debe tener ningún signo o síntoma nuevo o progresivo relacionado con la enfermedad del SNC y debe estar tomando <= 10 mg de prednisona o equivalente por día o ningún esteroide). Los participantes que tienen metástasis cerebrales no tratadas y que no son sintomáticos pueden inscribirse si el investigador considera que no está indicado el tratamiento de estas metástasis. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Los participantes con compresión de la médula espinal pueden ser considerados si han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de SD clínica durante 28 días.
• Cirugía mayor dentro de las 3 semanas posteriores al inicio del estudio o el participante no se ha recuperado de los efectos de ninguna cirugía mayor.
• Otras neoplasias malignas concomitantes activas que ameriten tratamiento sistémico.
• Riesgo médico bajo debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente (dentro de los 90 días), trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, hipertensión no controlada, coagulopatía activa no controlada o cualquier trastorno psiquiátrico que prohíba obtener el consentimiento informado.
• Antecedentes conocidos de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis relacionada con fármacos o neumonitis por radiación que requiera tratamiento con esteroides.
• La participante está embarazada, amamantando o esperando concebir, mientras recibe el tratamiento del estudio y durante 180 días (para el embarazo o la concepción) o 30 días (para la lactancia) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante masculino espera donar esperma o engendrar hijos mientras recibe el fármaco del estudio o durante 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• El participante está inmunocomprometido, en opinión del investigador.
• Enfermedad hepática activa conocida (cirrosis hepática conocida, estado positivo para el antígeno de superficie de la hepatitis B o sospecha de infección activa por hepatitis C).
• Tratamiento previo con un inhibidor PARP conocido.
• Antecedentes conocidos de MDS o AML.