Миелоаблативная алло-ТГСК с родственным или неродственным донором при заболеваниях гема

-Критерии включения:

• Возраст: ≤ 60 лет
• Статус производительности: Карновский ≥ 70%, игровой балл Лански ≥ 70
• Согласие: добровольное письменное согласие (взрослого или законного представителя или родителя/опекуна).

• Адекватная функция органа:

  • Почки: креатинин <в 2 раза выше верхней границы нормы. Пациенты выше этого предела должны иметь клиренс креатинина ≥ 40 мл/мин/1,73 м2. как определено соответствующим возрасту методом, таким как цистатин C GFR.
  • Печень: билирубин, АСТ, щелочная фосфатаза <4 раз выше верхней границы институциональной нормы
  • Легочные: диффузионная способность кислорода с поправкой на гемоглобин > 50% от расчетной. Для педиатрических пациентов, которые не могут пройти PFT или тест на диффузию: насыщение O2> 95% на комнатном воздухе
  • Сердечная недостаточность: отсутствие декомпенсированной застойной сердечной недостаточности или неконтролируемая аритмия и фракция выброса левого желудочка > 45%. Для детей, которые не могут сотрудничать с MUGA или эхокардиографией, это должно быть четко указано в документации врача.
  • ВИЧ-статус: ВИЧ-инфекция с неопределяемой вирусной нагрузкой. Все ВИЧ-положительные пациенты должны пройти обследование на инфекционное заболевание (ИД) и разработать план ведения ВИЧ до трансплантации.

Другие критерии включения:

• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование адекватных противозачаточных средств на время лечения.
• Доступность донора: пациенты, рассматриваемые для трансплантации, должны иметь достаточное количество трансплантата в соответствии с текущими критериями программы трансплантации крови и костного мозга Университета Миннесоты.
• Приемлемые заболевания и статус: пациенты имеют право на участие, если только их лечение не должно проводиться в соответствии с протоколом с более высоким приоритетом.
• Острые лейкозы: Должна быть ремиссия по морфологии (≤5% бластов). Также приемлем небольшой процент бластов, который сомнительно соотносится между регенерацией костного мозга и ранним рецидивом, при условии, что нет ассоциированных цитогенетических маркеров, свидетельствующих о рецидиве.
• Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и родственные новообразования-предшественники: 2-я или более полная ремиссия (ПР); первая полная ремиссия (CR1) у пациентов старше 60 лет; CR1 в возрасте ≤ 60 лет, что НЕ считается благоприятным риском.

• Благоприятный риск AML определяется как имеющий одно из следующего:

  • t(8,21) без мутации cKIT
  • inv(16) или t(16;16) без мутации cKIT
  • Нормальный кариотип с мутацией NPM1 и FLT-ITD дикого типа
  • Нормальный кариотип с двойной мутацией CEBPA
  • Острый пролимфоцитарный лейкоз (ОПЛ) в первой молекулярной ремиссии в конце консолидации
• Педиатрические пациенты с очень высоким риском ОМЛ: пациенты моложе 21 года, однако, имеют право на участие (М2 костный мозг) с <25% бластов в костном мозге после неудачного одного или нескольких циклов химиотерапии.
• Острый лимфобластный лейкоз (ALL)/лимфома: второй или более высокий CR; CR1 не может переносить консолидирующую химиотерапию из-за токсичности, связанной с химиотерапией; CR1 ОЛЛ высокого риска.

• ALL высокого риска определяется как наличие одного из следующего:

  • Доказательства цитогенетики высокого риска, например. t(9;22), t(1;19), t(4;11), другие перегруппировки MLL, IKZF1
  • 30 лет и старше на момент постановки диагноза
  • Количество лейкоцитов более 30 000/мкл (B-ALL) или более 100 000/мкл (T-ALL) при постановке диагноза
  • Вовлечение лейкемии ЦНС в течение болезни
  • Медленный цитологический ответ (>10% лимфобластов в костном мозге на 14-й день индукционной терапии)
  • Доказательства персистирующей иммунофенотипической или молекулярной минимальной остаточной болезни (МОБ) в конце индукционной и консолидирующей терапии.
• Педиатрические пациенты очень высокого риска с ОЛЛ: пациенты моложе 21 года также считаются CR1 высокого риска, если у них был костный мозг M2 или M3 на 42-й день от начала индукции или костный мозг M3 в конце индукции. Они имеют право после достижения полной ремиссии.
• Хронический миелогенный лейкоз, за ​​исключением рефрактерного бластного криза: для участия в первой хронической фазе (CP1) пациент должен иметь неэффективность или непереносимость одного или нескольких ингибиторов тирозинкиназы.
• Плазмоклеточный лейкоз после начальной терапии у пациентов, достигших хотя бы частичной ремиссии
• Миелопролиферативные новообразования/миелофиброз, первичные в результате истинной полицитемии или эссенциальной тромбоцитемии, с риском заболевания промежуточного или высокого риска в соответствии с критериями DIPSS. Бласты должны быть <10% по морфологии аспирата костного мозга.
• Миелодисплазия (МДС) IPSS INT-2 или высокий риск (т.е. RAEB, RAEBt) или рефрактерная анемия с тяжелой панцитопенией, трансфузионной зависимостью или цитогенетическими или молекулярными особенностями высокого риска. Бласты должны составлять <10% по репрезентативной морфологии аспирата костного мозга.
• Хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома (ХЛЛ/МЛЛ), В-клеточная лимфома маргинальной зоны или фолликулярная лимфома подходят, если в течение 12 лет после достижения частичной или полной ремиссии наблюдалось прогрессирование/рецидив заболевания. Пациенты, у которых были ремиссии продолжительностью > 12 месяцев, имеют право на участие в исследовании после как минимум двух предшествующих терапий. Пациентам с объемным заболеванием (узловое образование более 5 см) следует рассмотреть вопрос о химиотерапии для уменьшения объема опухоли перед трансплантацией.
• Лимфоплазмоцитарная лимфома, мантийно-клеточная лимфома, пролимфоцитарный лейкоз подходят после начальной терапии при CR1+ или PR1+.
• Диффузная крупноклеточная НХЛ > CR/> PR: пациенты с CR/PR с начальной короткой ремиссией (<6 месяцев) подходят или те, у кого не удалось/или не подходят для аутологичной трансплантации.
• Лимфобластная лимфома, лимфома Беркитта и другие НХЛ высокой степени злокачественности после начальной терапии, если стадия III/IV в CR1/PR1, или после прогрессирования, если стадия I/II < 1 года.
• Множественная миелома за пределами PR2: пациенты с аномалиями хромосомы 13, первым ответом продолжительностью менее 6 месяцев или микроглобулином β-2 > 3 мг/л могут быть рассмотрены для включения в этот протокол после начальной терапии.
• Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз
• Бифенотипические/недифференцированные/пролимфоцитарные лейкозы при первом или последующем CR.
• MRD-положительный лейкоз (AML, ALL или ускоренная/бластная фаза CML). Отобранные пациенты с морфологическим CR, но с положительными иммунофенотипическими (проточная цитометрия) или молекулярными признаками МОБ могут быть подходящими, если недавняя химиотерапия не привела к отрицательному статусу МОБ.
• Злокачественные новообразования естественных клеток-киллеров
• Приобретенные синдромы недостаточности костного мозга, за исключением анемии Фанкони или врожденного дискератоза
• Другие подтипы лейкемии. Основные усилия в области гематологии направлены на выявление пациентов с высоким риском неэффективности лечения, чтобы пациентов можно было соответствующим образом стратифицировать для более (или менее) интенсивной терапии. Эти усилия постоянно продолжаются, и ретроспективные исследования выявляют новые черты или характеристики заболевания, которые связаны с результатами лечения. Поэтому, если после написания этого протокола будут выявлены новые особенности, пациенты могут быть включены в исследование с одобрения двух членов исследовательского комитета.

Критерий исключения:

• Рефрактерная к химиотерапии крупноклеточная и высокозлокачественная НХЛ (т. е. прогрессирующее заболевание после > 2 режимов спасения)
• ХМЛ при бластном кризе
• Крупноклеточная лимфома, мантийно-клеточная лимфома и болезнь Ходжкина, которые прогрессируют на терапии спасения.
• Доказательства прогрессирующего заболевания с помощью методов визуализации или биопсии - постоянная активность ПЭТ, хотя, возможно, связанная с лимфомой, не является критерием исключения при отсутствии изменений на КТ, указывающих на прогрессирование.
• Активное злокачественное новообразование центральной нервной системы
• если ≤ 18 лет, предшествующая миелоаблативная трансплантация в течение последних 6 месяцев. Если старше 18 лет перед миелоаблативной аллотрансплантацией или аутологичной трансплантацией
• Активная ВИЧ-инфекция или известная ВИЧ-положительная серология
• активная неконтролируемая инфекция
• Беременные или кормящие грудью. Агенты, используемые в этом исследовании, включают категорию D при беременности: известно, что они причиняют вред плоду. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность до начала терапии.