Биомаркеры ответа на ипилимумаб и ниволумаб при НМРЛ первой линии

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный НМРЛ IV стадии без какой-либо предшествующей системной противоопухолевой терапии (включая ингибиторы EGFR и ALK). Предварительная радикальная химиолучевая терапия при местно-распространенном заболевании разрешена при условии, что последний курс химиотерапии или лучевой терапии (в зависимости от того, что проводилось последним) имел место не менее чем за 6 месяцев до включения в исследование. Предварительная адъювантная или неоадъювантная химиотерапия при ранней стадии рака легкого разрешена, если она завершена не менее чем за 6 месяцев до начала исследуемого лечения.
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр должен быть зарегистрирован для неузловых поражений и короткая ось для узловых поражений) как ≥20 мм с помощью обычных методов или как ≥ 10 мм со спиральной компьютерной томографией, МРТ или штангенциркулем при клиническом осмотре. См. Раздел 11 для оценки измеримого заболевания.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Состояние производительности ECOG ≤ 1 (см. Приложение A)

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ВГН учреждения, если присутствуют метастазы в печени
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН учреждения, ИЛИ
  • Клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина в сыворотке выше 1,5 × ВГН учреждения.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Участники должны иметь в наличии образец опухолевой ткани (фиксированный формалином тканевой блок, залитый в парафин [FFPE] или неокрашенные предметные стекла); могут быть получены впервые или получены в течение 6 месяцев до регистрации (без системной терапии, назначаемой после получения образца). Участники без достаточного количества архивной ткани могут быть зачислены после успешного завершения биопсии опухолевой ткани перед лечением. Ткань должна быть пункционной биопсией, эксцизионной или инцизионной биопсией. Тонкоигольная аспирация (ТАП) или злокачественные выпоты не адекватны. Биопсия кости без компонента мягких тканей неадекватна.
• Влияние ниволумаба и ипилимумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по приемлемой контрацепции с момента подписания согласия и в течение 23 недель после их последней дозы лечения, указанного в протоколе. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, не страдающие азооспермией и ведущие активную половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по приемлемой контрацепции с момента подписания согласия и в течение 31 недели после их последней дозы лечения, указанного в протоколе.
• Участники должны иметь возможность и желание пройти биопсию опухолевой ткани перед лечением. Участники также должны быть готовы пройти биопсию опухолевой ткани во время лечения, если это клинически возможно.

Критерий исключения:

• Участники с известными мутациями EGFR или перестройками ALK. Все субъекты должны быть проверены на мутацию EGFR и перестройку ALK до включения в исследование, если только не известно, что у них есть мутация KRAS.
• Участники, ранее получавшие лечение анти-PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CTLA-4 антителом или любым другим антителом или препаратом, специально нацеленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек .
• Участники, которые ранее получали паллиативную лучевую терапию, не направленную на ЦНС, в течение 7 дней с даты включения в исследование.
• Участники, получающие любые другие исследовательские агенты.
• Участники с известными нелечеными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений. Субъекты имеют право на участие, если метастазы в ЦНС адекватно лечатся и субъекты неврологически возвращаются к исходному уровню (за исключением остаточных признаков или симптомов, связанных с лечением ЦНС) в течение как минимум 2 недель до включения в исследование. Субъекты должны либо отказаться от кортикостероидов, либо принимать стабильную или уменьшающуюся дозу преднизолона ≤10 мг в день (или эквивалент) в течение как минимум 2 недель до первого исследуемого лечения.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с ипилимумабом или ниволумабом.
• Участники со злокачественными новообразованиями в анамнезе исключаются, если полная ремиссия не была достигнута по крайней мере за 2 года до первого лечения и дополнительная терапия не требуется или не ожидается в течение периода исследования по оценке лечащего исследователя. Исключения включают немеланомный рак кожи и рак in situ любого типа (например, рак кожи). мочевого пузыря, желудка, толстой кишки, шейки матки/дисплазии, меланомы или карциномы молочной железы in situ).
• Участники с любым другим активным злокачественным новообразованием, требующим одновременного вмешательства.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. К участию допускаются субъекты с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения кортикостероидами > 10 мг преднизолона (или эквивалента) в день, или субъекты, которым требуются другие иммунодепрессанты в течение 14 дней после первого лечения. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные, местные, офтальмологические, местные инъекции стероидов и стероиды для замены надпочечников > 10 мг преднизона или его эквивалента в день.
• Участники с интерстициальным заболеванием легких, которое является симптоматическим или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с наркотиками, по мнению лечащего исследователя.
• Участники с известной историей положительного результата тестирования на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Участники с известным положительным тестом на гепатит B или C, указывающим на острую или хроническую инфекцию.
• Участники с периферической невропатией ≥ 2 степени.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, потому что ипилимумаб и ниволумаб являются препаратами с потенциальными тератогенными или абортивными эффектами. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери ипилимумабом или ниволумабом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится ипилимумабом или ниволумабом. Перед включением в исследование требуется отрицательный сывороточный тест на беременность.