Az ipilimumabra és nivolumabra adott válasz biomarkerei első vonalbeli NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt IV. stádiumú NSCLC, előzetes szisztémás rákellenes kezelés nélkül (beleértve az EGFR- és ALK-gátlókat is). A lokálisan előrehaladott betegség előzetes végleges kemoterápiás besugárzása addig megengedett, amíg az utolsó kemoterápia vagy sugárkezelés (amelyiket utoljára alkalmazták) legalább 6 hónappal a beiratkozás előtt történt. Korai stádiumú tüdőrák esetén megengedett az előzetes adjuváns vagy neoadjuváns kemoterápia, ha azt legalább 6 hónappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték.
• A résztvevőknek mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amely legalább egy olyan elváltozásként definiálható, amely legalább egy dimenzióban pontosan mérhető (nem csomóponti elváltozások esetén a leghosszabb átmérő, csomóponti elváltozások esetén a rövid tengely) legalább 20 mm-nek hagyományos technikákkal vagy ≥ 10 mm spirális CT-vizsgálattal, MRI-vel vagy tolómérővel klinikai vizsgálat alapján. Lásd a 11. szakaszt a mérhető betegség értékeléséhez.
• Életkor ≥ 18 év.
• ECOG teljesítmény állapota ≤ 1 (lásd az A. függeléket)

• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mcL
  • Vérlemezkék ≥ 100 000/mcL
  • Összes bilirubin ≤ 1,5 × a normál intézményi felső határa (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × intézményi ULN, VAGY
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × intézményi ULN, ha májmetasztázisok vannak jelen
  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × intézményi ULN, OR
  • Kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc/1,73 m2 azoknak a résztvevőknek, akiknek szérum kreatininszintje meghaladja az intézményi felső határérték 1,5-szeresét.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot.
• A résztvevőknek rendelkezniük kell tumorszövetmintával (formalinnal fixált paraffinba ágyazott [FFPE] szövetblokk vagy festetlen tárgylemez); újonnan szerezhetők be, vagy a felvételt megelőző 6 hónapon belül szerezhetők be (a mintavétel után adott szisztémás terápia nélkül). A megfelelő archív szövettel nem rendelkező résztvevőket a kezelés előtti tumorszövet-biopszia sikeres befejezése után lehet bevonni. A szövetnek magtű-biopsziás, excisionális vagy bemetszéses biopsziásnak kell lennie. A finom tűs aspirátum (FNA) vagy a rosszindulatú folyadékgyülem nem megfelelő. A lágyszövet-komponens nélküli csontbiopsziák nem megfelelőek.
• A nivolumab és az ipilimumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek (WOCBP) bele kell egyezniük abba, hogy a beleegyezés aláírásától kezdődően és a protokoll szerint javasolt kezelés utolsó adagját követően 23 hétig betartják az elfogadható fogamzásgátlásra vonatkozó utasításokat. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát. A WOCBP-vel szexuálisan aktív, nem azoospermiás férfiaknak, akik ezt a protokollt kezelték vagy beíratták, bele kell fogadniuk az elfogadható fogamzásgátlásra vonatkozó utasítások betartásába a beleegyezés aláírásától kezdve, és a protokoll szerint javasolt kezelés utolsó adagját követő 31 hétig.
• A résztvevőknek képesnek és hajlandónak kell lenniük a kezelés előtti tumorszövet biopsziára. A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra is, hogy a kezelés során tumorszövet-biopsziát vegyenek alá, ha ez klinikailag kivitelezhető.

Kizárási kritériumok:

• Ismert EGFR mutációkkal vagy ALK átrendeződésekkel rendelkező résztvevők. A vizsgálatba való belépés előtt minden alanynak EGFR-mutációt és ALK-átrendeződést kell tesztelnie, kivéve, ha ismert, hogy KRAS-mutációval rendelkeznek.
• Olyan résztvevők, akik korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antitesttel vagy bármely más olyan antitesttel vagy gyógyszerrel kezeltek, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza .
• Azok a résztvevők, akik előzetesen nem központi idegrendszerre irányított palliatív sugárterápiában részesültek a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Az ismerten kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevőket ki kell zárni ebből a klinikai vizsgálatból rossz prognózisuk miatt, valamint azért, mert gyakran progresszív neurológiai diszfunkció alakul ki náluk, amely megzavarná a neurológiai és egyéb nemkívánatos események értékelését. Az alanyok akkor jogosultak a vizsgálatra, ha a központi idegrendszeri metasztázisokat megfelelően kezelték, és az alanyok neurológiailag visszaálltak a kiindulási értékre (kivéve a központi idegrendszeri kezeléssel kapcsolatos reziduális jeleket vagy tüneteket) legalább 2 héttel a vizsgálatba való belépés előtt. Az alanyoknak az első vizsgálati kezelés előtt legalább 2 hétig nem kell szedniük kortikoszteroidokat, vagy ≤10 mg napi prednizont (vagy azzal egyenértékűt) stabil vagy csökkenő dózisban kell szedniük.
• Az ipilimumabhoz vagy nivolumabhoz hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.
• A korábban rosszindulatú daganatokban szenvedő résztvevőket kizárják, kivéve, ha teljes remissziót értek el legalább 2 évvel az első kezelés előtt, és a kezelő vizsgáló megítélése szerint további terápia nem szükséges vagy várhatóan a vizsgálati időszak alatt nem lesz szükséges. Ez alól kivételt képeznek a nem melanómás bőrrákok, valamint bármilyen típusú in situ rák (pl. húgyhólyag, gyomor, vastagbél, méhnyak/diszplázia, melanoma vagy emlőrák in situ).
• Bármilyen más aktív rosszindulatú daganatban szenvedő résztvevők, amelyek egyidejű beavatkozást igényelnek.
• Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségben szenvedők. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő pajzsmirigy alulműködésben, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (például vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) szenvedők, vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotok jelentkezhetnek.
• Azok a résztvevők, akiknél szisztémás kezelést igényelnek napi > 10 mg prednizon (vagy azzal egyenértékű) kortikoszteroiddal, vagy akiknek az első kezelést követő 14 napon belül más immunszuppresszív gyógyszerre van szükségük. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedett az inhalációs, helyi, szemészeti, helyi szteroid injekciók és a mellékvese-pótló szteroid > 10 mg napi prednizon vagy azzal egyenértékű adagolása.
• Olyan intersticiális tüdőbetegségben szenvedő résztvevők, akik tüneti jellegűek, vagy a kezelő vizsgáló véleménye szerint megzavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését.
• Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzménye pozitív volt humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS).
• Azok a résztvevők, akiknél a hepatitis B vagy C pozitív tesztje akut vagy krónikus fertőzésre utal.
• ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátiában szenvedők.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ipilimumab és a nivolumab egyaránt potenciálisan teratogén vagy abortuszt okozó szerek. Mivel az anya ipilimumabbal vagy nivolumabbal történő kezelése másodlagosan fennáll a szoptatott csecsemőknél a nemkívánatos események kialakulásának ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ipilimumabbal vagy nivolumabbal kezelik. A vizsgálatba való belépés előtt negatív szérum terhességi tesztre van szükség.