Biomarkery odpovědi na ipilimumab a nivolumab u NSCLC první linie

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzené stadium IV NSCLC, bez předchozí systémové protinádorové léčby jakéhokoli druhu (včetně inhibitorů EGFR a ALK). Předchozí definitivní chemoradiace u lokálně pokročilého onemocnění je povolena, pokud k poslednímu podání chemoterapie nebo ozařování (podle toho, co bylo podáno jako poslední) došlo alespoň 6 měsíců před zařazením. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapie raného stadia rakoviny plic je povolena, pokud byla dokončena alespoň 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat u neuzlových lézí a krátká osa u lézí uzlin), jako ≥20 mm konvenčními technikami nebo jako ≥ 10 mm pomocí spirálního CT skenu, MRI nebo posuvného měřítka klinickým vyšetřením. Viz oddíl 11 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 1 (viz příloha A)

• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
  • Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institucionální ULN, NEBO
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ústavní ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ústavní ULN, OR
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1,73 m2 pro účastníky s hladinami sérového kreatininu nad 1,5 × institucionální ULN.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Účastníci musí mít k dispozici vzorek nádorové tkáně (tkáňový blok zalitý v parafínu [FFPE] nebo nebarvená sklíčka); mohou být nově získány nebo získány během 6 měsíců před zařazením do studie (bez systémové terapie podané po získání vzorku). Účastníci bez dostatečné archivní tkáně mohou být zařazeni po úspěšném dokončení biopsie nádorové tkáně před léčbou. Tkáň musí být biopsie jádrovou jehlou, excizní nebo incizní biopsie. Aspiráty tenkou jehlou (FNA) nebo maligní výpotky nejsou dostatečné. Kostní biopsie bez složky měkkých tkání nejsou dostatečné.
• Účinky nivolumabu a ipilimumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) souhlasit s dodržováním pokynů pro přijatelnou antikoncepci od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu 23 týdnů po jejich poslední dávce léčby indikované protokolem. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu, kteří nejsou azoospermici a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro přijatelnou antikoncepci od okamžiku podpisu souhlasu a po dobu 31 týdnů po jejich poslední dávce léčby indikované protokolem.
• Účastníci musí být schopni a ochotni podstoupit biopsii nádorové tkáně před léčbou. Účastníci musí být také ochotni podstoupit při léčbě biopsii nádorové tkáně, pokud je to klinicky proveditelné.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci se známými mutacemi EGFR nebo přeuspořádáním ALK. Všichni jedinci musí být před vstupem do studie testováni na mutaci EGFR a přeuspořádání ALK, pokud není známo, že mají mutaci KRAS.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí léčbu protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů .
• Účastníci, kteří dostali předchozí paliativní radiační terapii neřízenou CNS do 7 dnů od data vstupu do studie.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci se známými neléčenými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod. Subjekty jsou vhodné, pokud jsou metastázy CNS adekvátně léčeny a jedinci jsou neurologicky vráceni na výchozí stav (kromě reziduálních známek nebo symptomů souvisejících s léčbou CNS) alespoň 2 týdny před vstupem do studie. Subjekty musí být buď bez kortikosteroidů, nebo na stabilní nebo klesající dávce ≤10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 2 týdnů před první léčbou ve studii.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ipilimumab nebo nivolumab.
• Účastníci s předchozími malignitami jsou vyloučeni, pokud nebylo dosaženo úplné remise alespoň 2 roky před první léčbou a není vyžadována žádná další terapie nebo se nepředpokládá, že by během období studie byla nutná, jak posoudil ošetřující zkoušející. Výjimky zahrnují nemelanomové rakoviny kůže a in situ rakoviny jakéhokoli typu (např. močového měchýře, žaludku, tlustého střeva, cervikální/dysplazie, melanom nebo karcinom prsu in situ).
• Účastníci s jakýmkoli jiným aktivním maligním onemocněním vyžadujícím souběžnou intervenci.
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Subjekty s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat v nepřítomnosti vnějšího spouštěče, se mohou zapsat.
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu kortikosteroidy v dávce > 10 mg prednisonu denně (nebo ekvivalentem) nebo subjekty vyžadující další imunosupresivní léky během 14 dnů od první léčby. V nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění jsou povoleny inhalační, topické, oftalmologické, lokální injekce steroidů a steroidy pro náhradu nadledvin v dávce > 10 mg denně prednisonu nebo ekvivalentu.
• Účastníci s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může podle názoru ošetřujícího výzkumníka interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s drogou.
• Účastníci se známou historií pozitivního testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).
• Účastníci se známým pozitivním testem na hepatitidu B nebo C indikující akutní nebo chronickou infekci.
• Účastníci s periferní neuropatií ≥ 2. stupně.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ipilimumab i nivolumab jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí sekundární k léčbě matky ipilimumabem nebo nivolumabem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ipilimumabem nebo nivolumabem. Před vstupem do studie je vyžadován negativní těhotenský test v séru.