Biomarker des Ansprechens auf Ipilimumab und Nivolumab bei Erstlinien-NSCLC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes NSCLC im Stadium IV ohne vorherige systemische Krebstherapie jeglicher Art (einschließlich EGFR- und ALK-Inhibitoren). Eine vorherige definitive Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittener Erkrankung ist zulässig, sofern die letzte Verabreichung einer Chemotherapie oder Bestrahlung (je nachdem, was zuletzt verabreicht wurde) mindestens 6 Monate vor der Einschreibung erfolgte. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie bei Lungenkrebs im Frühstadium ist zulässig, wenn sie mindestens 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser für nicht nodale Läsionen und kurze Achse für nodale Läsionen) als ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als ≥ genau gemessen werden kann 10 mm mit Spiral-CT-Scan, MRT oder Messschieber durch klinische Untersuchung. Siehe Abschnitt 11 zur Bewertung messbarer Erkrankungen.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 (siehe Anhang A)

• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionelle ULN, OR
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutioneller ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutioneller ULN, OR
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Serumkreatininspiegeln über dem 1,5-fachen des institutionellen ULN.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Die Teilnehmer müssen eine Tumorgewebeprobe zur Verfügung haben (Formalin-fixierter Paraffin-eingebetteter [FFPE]-Gewebeblock oder ungefärbte Objektträger); kann neu erhalten oder innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme erhalten werden (ohne systemische Therapie nach Erhalt der Probe). Teilnehmer ohne ausreichendes Archivgewebe können nach erfolgreichem Abschluss der Tumorgewebebiopsie vor der Behandlung aufgenommen werden. Das Gewebe muss eine Kernnadelbiopsie, Exzisions- oder Inzisionsbiopsie sein. Feinnadelaspirate (FNA) oder maligne Ergüsse sind nicht ausreichend. Knochenbiopsien ohne Weichteilanteil sind nicht ausreichend.
• Die Auswirkungen von Nivolumab und Ipilimumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) zustimmen, die Anweisungen für eine akzeptable Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 23 Wochen nach ihrer letzten Dosis der protokollindizierten Behandlung zu befolgen. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, die nicht azoospermisch sind und mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für eine akzeptable Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligung und für 31 Wochen nach ihrer letzten Dosis der im Protokoll angegebenen Behandlung zu befolgen.
• Die Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, sich einer Tumorgewebebiopsie vor der Behandlung zu unterziehen. Die Teilnehmer müssen auch bereit sein, sich während der Behandlung einer Tumorgewebebiopsie zu unterziehen, wenn dies klinisch möglich ist.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Umlagerungen. Alle Probanden müssen vor Studieneintritt auf EGFR-Mutation und ALK-Rearrangement getestet worden sein, es sei denn, sie haben bekanntermaßen eine KRAS-Mutation.
• Teilnehmer, die zuvor mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament behandelt wurden, das speziell auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt .
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt eine vorherige nicht auf das ZNS gerichtete palliative Strahlentherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die andere Prüfsubstanzen erhalten.
• Teilnehmer mit bekanntermaßen unbehandelten Hirnmetastasen sollten von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde. Die Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn ZNS-Metastasen angemessen behandelt werden und die Probanden für mindestens 2 Wochen vor Studienbeginn neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt werden (mit Ausnahme von verbleibenden Anzeichen oder Symptomen im Zusammenhang mit der ZNS-Behandlung). Die Probanden müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Studienbehandlung entweder keine Kortikosteroide mehr oder mindestens 2 Wochen lang eine stabile oder abnehmende Dosis von ≤ 10 mg Prednison (oder Äquivalent) erhalten.
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Ipilimumab oder Nivolumab zurückzuführen sind.
• Teilnehmer mit früheren malignen Erkrankungen sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor der ersten Behandlung erreicht und es ist nach Einschätzung des behandelnden Prüfarztes während des Studienzeitraums keine zusätzliche Therapie erforderlich oder voraussichtlich erforderlich. Ausnahmen sind nicht-melanozytäre Hautkrebsarten und In-situ-Krebsarten jeglicher Art (z. Blase, Magen, Dickdarm, Zervix/Dysplasie, Melanom oder Brustkarzinom in situ).
• Teilnehmer mit anderen aktiven Malignitäten, die eine gleichzeitige Intervention erfordern.
• Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Probanden mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordern, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, von denen nicht erwartet wird, dass sie ohne einen externen Auslöser wieder auftreten, dürfen teilnehmen.
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden von > 10 mg täglich Prednison (oder Äquivalent) erfordert, oder Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Behandlung andere immunsuppressive Medikamente benötigen. Inhalative, topische, ophthalmologische, lokale Steroidinjektionen und Nebennierenersatzsteroide > 10 mg täglich Prednison oder Äquivalent sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Teilnehmer mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder nach Meinung des behandelnden Prüfarztes die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann.
• Teilnehmer mit einer bekannten Vorgeschichte von positiven Tests auf das humane Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).
• Teilnehmer mit einem bekannten positiven Test auf Hepatitis B oder C, der auf eine akute oder chronische Infektion hinweist.
• Teilnehmer mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 2.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ipilimumab und Nivolumab beide Wirkstoffe mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ipilimumab oder Nivolumab ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Ipilimumab oder Nivolumab behandelt wird. Vor Aufnahme in die Studie ist ein negativer Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.