Biomarcatori di risposta a ipilimumab e nivolumab nel NSCLC di prima linea

Criterio di inclusione:

• NSCLC in stadio IV confermato istologicamente, senza precedente terapia antitumorale sistemica di alcun tipo (inclusi inibitori di EGFR e ALK). È consentita una precedente chemioradioterapia definitiva per la malattia localmente avanzata purché l'ultima somministrazione di chemioterapia o radioterapia (a seconda di quale sia stata somministrata per ultima) sia avvenuta almeno 6 mesi prima dell'arruolamento. È consentita una precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante per carcinoma polmonare in stadio iniziale se completata almeno 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare per lesioni non nodali e asse corto per lesioni nodali) come ≥20 mm con tecniche convenzionali o come ≥ 10 mm con scansione TC spirale, risonanza magnetica o calibri mediante esame clinico. Vedere la Sezione 11 per la valutazione della malattia misurabile.
• Età ≥ 18 anni.
• Performance status ECOG ≤ 1 (vedi Appendice A)

• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcL
  • Piastrine ≥ 100.000/mcL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore istituzionale della norma (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN istituzionale, OR
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN istituzionale se sono presenti metastasi epatiche
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN istituzionale, OR
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina sierica superiori a 1,5 × ULN istituzionale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I partecipanti devono disporre di un campione di tessuto tumorale disponibile (blocco di tessuto fissato in formalina e incorporato in paraffina [FFPE] o vetrini non colorati); può essere ottenuto di recente o ottenuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento (senza terapia sistemica somministrata dopo il prelievo del campione). I partecipanti senza tessuto d'archivio sufficiente possono essere arruolati dopo aver completato con successo la biopsia del tessuto tumorale pre-trattamento. Il tessuto deve essere una biopsia con ago centrale, una biopsia escissionale o incisionale. Gli aspirati con ago sottile (FNA) oi versamenti maligni non sono adeguati. Le biopsie ossee senza una componente di tessuto molle non sono adeguate.
• Gli effetti di nivolumab e ipilimumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile dal momento della firma del consenso e per 23 settimane dopo l'ultima dose del trattamento indicato dal protocollo. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo che non sono azoospermici e sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per una contraccezione accettabile dal momento della firma del consenso e per 31 settimane dopo l'ultima dose di trattamento indicato dal protocollo.
• I partecipanti devono essere in grado e disposti a sottoporsi a una biopsia del tessuto tumorale pre-trattamento. I partecipanti devono anche essere disposti a sottoporsi a una biopsia del tessuto tumorale durante il trattamento se clinicamente fattibile.

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti con mutazioni note di EGFR o riarrangiamenti di ALK. Tutti i soggetti devono essere stati testati per la mutazione EGFR e il riarrangiamento ALK prima dell'ingresso nello studio, a meno che non siano noti per avere una mutazione KRAS.
• - Partecipanti che hanno avuto un precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o ai percorsi del checkpoint .
• - Partecipanti che hanno ricevuto una precedente radioterapia palliativa non diretta dal sistema nervoso centrale entro 7 giorni dalla data di ingresso nello studio.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi altro agente investigativo.
• I partecipanti con metastasi cerebrali note non trattate dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi infausta e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi. I soggetti sono eleggibili se le metastasi del SNC sono adeguatamente trattate e i soggetti sono tornati neurologicamente al basale (ad eccezione di segni o sintomi residui correlati al trattamento del SNC) per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio. I soggetti devono essere senza corticosteroidi o con una dose stabile o decrescente di ≤10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) per almeno 2 settimane prima del primo trattamento in studio.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ipilimumab o nivolumab.
• I partecipanti con precedenti tumori maligni sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima del primo trattamento e non sia richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva durante il periodo di studio come giudicato dallo sperimentatore curante. Le eccezioni includono tumori della pelle non melanoma e tumori in situ di qualsiasi tipo (ad es. vescica, gastrico, colon, cervicale/displasia, melanoma o carcinoma mammario in situ).
• - Partecipanti con qualsiasi altra neoplasia attiva che richieda un intervento concomitante.
• - Partecipanti con una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. È consentito l'arruolamento di soggetti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo che richiede solo la sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
• - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi > 10 mg al giorno di prednisone (o equivalente) o soggetti che richiedono altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dal primo trattamento. Iniezioni di steroidi per via inalatoria, topica, oftalmologica, locale e steroidi surrenalici sostitutivi > 10 mg al giorno di prednisone o equivalente sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
• - Partecipanti con malattia polmonare interstiziale che è sintomatica o può interferire con il rilevamento o la gestione della sospetta tossicità polmonare correlata al farmaco secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
• - Partecipanti con una storia nota di test positivi per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota (AIDS).
• - Partecipanti con test positivo noto per l'epatite B o C che indica un'infezione acuta o cronica.
• - Partecipanti con neuropatia periferica di grado ≥ 2.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ipilimumab e nivolumab sono entrambi agenti con il potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ipilimumab o nivolumab, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con ipilimumab o nivolumab. È richiesto un test di gravidanza su siero negativo prima dell'ingresso nello studio.