Biomarcadores de respuesta a ipilimumab y nivolumab en NSCLC de primera línea

Criterios de inclusión:

• NSCLC en estadio IV confirmado histológicamente, sin tratamiento anticanceroso sistémico previo de ningún tipo (incluidos los inhibidores de EGFR y ALK). Se permite la quimiorradiación definitiva previa para la enfermedad localmente avanzada siempre que la última administración de quimioterapia o radiación (la última que se administró) haya ocurrido al menos 6 meses antes de la inscripción. Se permite la quimioterapia adyuvante o neoadyuvante previa para el cáncer de pulmón en etapa temprana si se completó al menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento del estudio.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que se pueda medir con precisión en al menos una dimensión (registrar el diámetro más largo para lesiones no ganglionares y el eje corto para lesiones ganglionares) como ≥20 mm con técnicas convencionales o como ≥ 10 mm con tomografía computarizada en espiral, resonancia magnética o calibres por examen clínico. Consulte la Sección 11 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice A)

• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mcL
  • Plaquetas ≥ 100.000/mcL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × límite superior institucional de la normalidad (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × ULN institucional, O
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × ULN institucional si hay metástasis hepáticas
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN institucional, O
  • Depuración de creatinina ≥ 60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina sérica superiores a 1,5 × ULN institucional.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los participantes deben tener disponible una muestra de tejido tumoral (bloque de tejido embebido en parafina fijado con formalina [FFPE] o portaobjetos sin teñir); puede obtenerse recientemente u obtenerse dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción (sin terapia sistémica administrada después de que se obtuvo la muestra). Los participantes sin suficiente tejido de archivo pueden inscribirse después de completar con éxito la biopsia de tejido tumoral previa al tratamiento. El tejido debe ser una biopsia con aguja gruesa, una biopsia por escisión o una biopsia por incisión. Los aspirados con aguja fina (FNA) o los derrames malignos no son adecuados. Las biopsias óseas sin un componente de tejido blando no son adecuadas.
• Se desconocen los efectos de nivolumab e ipilimumab en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de anticoncepción aceptable desde el momento de la firma del consentimiento y durante las 23 semanas posteriores a la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo que no son azoospérmicos y son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones para un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la firma del consentimiento y durante 31 semanas después de la última dosis del tratamiento indicado en el protocolo.
• Los participantes deben poder y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido tumoral previa al tratamiento. Los participantes también deben estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido tumoral durante el tratamiento si es clínicamente factible.

Criterio de exclusión:

• Participantes con mutaciones conocidas de EGFR o reordenamientos de ALK. A todos los sujetos se les debe haber realizado la prueba de mutación de EGFR y reordenamiento de ALK antes de ingresar al estudio, a menos que se sepa que tienen una mutación de KRAS.
• Participantes que hayan recibido tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control .
• Participantes que recibieron radioterapia paliativa no dirigida al SNC antes dentro de los 7 días posteriores a la fecha de ingreso al estudio.
• Participantes que están recibiendo otros agentes en investigación.
• Los participantes con metástasis cerebrales no tratadas conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos adversos neurológicos y de otro tipo. Los sujetos son elegibles si las metástasis del SNC se tratan adecuadamente y los sujetos regresan neurológicamente a la línea de base (excepto por signos o síntomas residuales relacionados con el tratamiento del SNC) durante al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio. Los sujetos deben estar sin corticosteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤10 mg diarios de prednisona (o equivalente) durante al menos 2 semanas antes del primer tratamiento del estudio.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ipilimumab o nivolumab.
• Se excluyen los participantes con neoplasias malignas previas a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del primer tratamiento y no se requiera ni se anticipe que se requiera terapia adicional durante el período de estudio según lo juzgue el investigador tratante. Las excepciones incluyen cánceres de piel no melanoma y cánceres in situ de cualquier tipo (p. vejiga, gástrico, colon, cervical/displasia, melanoma o carcinoma de mama in situ).
• Participantes con cualquier otra neoplasia maligna activa que requiera una intervención concurrente.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Se permite la inscripción de sujetos con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiera reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieran tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides de > 10 mg diarios de prednisona (o equivalente), o sujetos que requieran otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento. Se permiten las inyecciones de esteroides inhaladas, tópicas, oftalmológicas, locales y esteroides suprarrenales > 10 mg diarios de prednisona o equivalente en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Participantes con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco en opinión del investigador tratante.
• Participantes con antecedentes conocidos de resultados positivos para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.
• Participantes con prueba positiva conocida para hepatitis B o C que indique infección aguda o crónica.
• Participantes con neuropatía periférica de grado ≥ 2.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ipilimumab y nivolumab son agentes con potencial para efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ipilimumab o nivolumab, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ipilimumab o nivolumab. Se requiere una prueba de embarazo en suero negativa antes de ingresar al estudio.