Biomarqueurs de la réponse à l'ipilimumab et au nivolumab dans le CBNPC de première intention

Critère d'intégration:

• CBNPC de stade IV histologiquement confirmé, sans traitement anticancéreux systémique antérieur d'aucune sorte (y compris les inhibiteurs de l'EGFR et de l'ALK). Une chimioradiothérapie définitive antérieure pour une maladie localement avancée est autorisée tant que la dernière administration de chimiothérapie ou de radiothérapie (selon la dernière administration) a eu lieu au moins 6 mois avant l'inscription. Une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure pour le cancer du poumon à un stade précoce est autorisée si elle est terminée au moins 6 mois avant le début du traitement de l'étude.
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer pour les lésions non ganglionnaires et axe court pour les lésions ganglionnaires) comme ≥ 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme ≥ 10 mm avec tomodensitométrie spiralée, IRM ou pieds à coulisse par examen clinique. Voir la section 11 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (voir Annexe A)

• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mcL
  • Plaquettes ≥ 100 000/mcL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × LSN institutionnelle, OU
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × LSN institutionnelle si des métastases hépatiques sont présentes
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN institutionnelle, OU
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants dont les taux de créatinine sérique sont supérieurs à 1,5 × LSN institutionnelle.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les participants doivent disposer d'un échantillon de tissu tumoral (bloc de tissu inclus dans la paraffine fixée au formol [FFPE] ou lames non colorées); peut être nouvellement obtenu ou obtenu dans les 6 mois précédant l'inscription (sans traitement systémique administré après l'obtention de l'échantillon). Les participants ne disposant pas de suffisamment de tissus d'archives peuvent être inscrits après avoir réussi la biopsie du tissu tumoral avant le traitement. Le tissu doit être une biopsie à l'aiguille centrale, une biopsie excisionnelle ou incisionnelle. Les ponctions à l'aiguille fine (FNA) ou les épanchements malins ne sont pas adéquats. Les biopsies osseuses sans composant de tissu mou ne sont pas adéquates.
• Les effets du nivolumab et de l'ipilimumab sur le fœtus humain en développement ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception acceptable à partir du moment de la signature du consentement et pendant 23 semaines après leur dernière dose de traitement indiqué dans le protocole. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole qui ne sont pas azoospermiques et qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour une contraception acceptable à partir du moment de la signature du consentement et pendant 31 semaines après leur dernière dose de traitement indiqué dans le protocole.
• Les participants doivent être capables et disposés à subir une biopsie de tissu tumoral avant le traitement. Les participants doivent également être disposés à subir une biopsie de tissu tumoral pendant le traitement si cela est cliniquement faisable.

Critère d'exclusion:

• Participants présentant des mutations EGFR connues ou des réarrangements ALK. Tous les sujets doivent avoir été testés pour la mutation EGFR et le réarrangement ALK avant l'entrée dans l'étude, à moins qu'ils ne soient connus pour avoir une mutation KRAS.
• Participants ayant déjà reçu un traitement avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle .
• Participants ayant reçu une radiothérapie palliative non dirigée par le SNC dans les 7 jours suivant la date d'entrée à l'étude.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants présentant des métastases cérébrales non traitées connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui confondrait l'évaluation des événements indésirables neurologiques et autres. Les sujets sont éligibles si les métastases du SNC sont traitées de manière adéquate et si les sujets sont revenus neurologiquement à l'état initial (à l'exception des signes ou symptômes résiduels liés au traitement du SNC) pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude. Les sujets doivent être soit sans corticostéroïdes, soit sous une dose stable ou décroissante de ≤ 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent) pendant au moins 2 semaines avant le premier traitement à l'étude.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ipilimumab ou au nivolumab.
• Les participants ayant des antécédents de tumeurs malignes sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant le premier traitement et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit requis ou prévu pendant la période d'étude, à en juger par l'investigateur traitant. Les exceptions incluent les cancers de la peau autres que les mélanomes et les cancers in situ de tout type (par ex. vessie, gastrique, côlon, cervicale/dysplasie, mélanome ou carcinome mammaire in situ).
• Participants atteints de toute autre tumeur maligne active nécessitant une intervention concomitante.
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les sujets atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes de> 10 mg de prednisone par jour (ou équivalent), ou sujets nécessitant d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le premier traitement. Les injections de stéroïdes inhalés, topiques, ophtalmologiques, locales et les stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg de prednisone par jour ou équivalent sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Participants atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament de l'avis de l'investigateur traitant.
• Participants ayant des antécédents connus de tests positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu.
• Participants avec un test positif connu pour l'hépatite B ou C indiquant une infection aiguë ou chronique.
• Participants atteints de neuropathie périphérique ≥ Grade 2.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'ipilimumab et le nivolumab sont tous deux des agents ayant un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par ipilimumab ou nivolumab, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par ipilimumab ou nivolumab. Un test de grossesse sérique négatif est requis avant l'entrée à l'étude.