Biomarkörer för svar på Ipilimumab och Nivolumab vid första linjens NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad stadium IV NSCLC, utan tidigare systemisk anti-cancerterapi av något slag (inklusive EGFR- och ALK-hämmare). Tidigare definitiv kemoterapi för lokalt avancerad sjukdom är tillåten så länge som den senaste administreringen av kemoterapi eller strålning (beroende på vilket som gavs senast) skedde minst 6 månader före inskrivningen. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant kemoterapi för lungcancer i tidigt stadium är tillåten om den avslutas minst 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas.
• Deltagarna måste ha en mätbar sjukdom, definierad som minst en lesion som kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras för icke-nodala lesioner och kortaxel för nodallesioner) som ≥20 mm med konventionella tekniker eller som ≥ 10 mm med spiral-CT-skanning, MRT eller bromsok genom klinisk undersökning. Se avsnitt 11 för bedömning av mätbar sjukdom.
• Ålder ≥ 18 år.
• ECOG-prestandastatus ≤ 1 (se bilaga A)

• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Absolut antal neutrofiler ≥ 1 500/mcL
  • Blodplättar ≥ 100 000/mcL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × institutionell övre normalgräns (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionell ULN, ELLER
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionell ULN om levermetastaser är närvarande
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionell ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med serumkreatininnivåer över 1,5 × institutionell ULN.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Deltagarna måste ha ett tumörvävnadsprov tillgängligt (formalinfixerat paraffininbäddat [FFPE] vävnadsblock eller ofärgade objektglas); kan nyligen erhållas eller erhållas inom 6 månader före inskrivningen (utan systemisk terapi ges efter att provet togs). Deltagare utan tillräcklig arkivvävnad kan registreras efter framgångsrikt slutförande av förbehandlingstumörvävnadsbiopsi. Vävnaden måste vara en kärnnålsbiopsi, excisionsbiopsi eller incisionsbiopsi. Fina nålspirater (FNA) eller maligna utgjutningar är inte tillräckliga. Benbiopsier utan en mjukdelskomponent är inte tillräckliga.
• Effekterna av nivolumab och ipilimumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) gå med på att följa instruktionerna för acceptabel preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och i 23 veckor efter sin sista dos av protokollindicerad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll och som inte är azoospermia och som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för acceptabel preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av samtycke och i 31 veckor efter sin sista dos av protokollindicerad behandling.
• Deltagarna måste kunna och vilja genomgå en tumörvävnadsbiopsi före behandling. Deltagarna måste också vara villiga att genomgå en tumörvävnadsbiopsi under behandling om det är kliniskt möjligt.

Exklusions kriterier:

• Deltagare med kända EGFR-mutationer eller ALK-omläggningar. Alla försökspersoner måste ha testats för EGFR-mutation och ALK-omläggning innan studiestarten, såvida de inte är kända för att ha en KRAS-mutation.
• Deltagare som har haft tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antikropp eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt riktar in sig på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar .
• Deltagare som tidigare fått icke-CNS-riktad palliativ strålbehandling inom 7 dagar efter datumet för studiens inträde.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare med kända obehandlade hjärnmetastaser bör uteslutas från denna kliniska prövning på grund av sin dåliga prognos och eftersom de ofta utvecklar progressiv neurologisk dysfunktion som skulle förvirra utvärderingen av neurologiska och andra biverkningar. Försökspersoner är berättigade om CNS-metastaser behandlas adekvat och försökspersoner neurologiskt återgår till baslinjen (förutom kvarvarande tecken eller symtom relaterade till CNS-behandlingen) i minst 2 veckor före studiestart. Försökspersoner måste antingen vara av med kortikosteroider eller på en stabil eller minskande dos på ≤10 mg dagligen prednison (eller motsvarande) i minst 2 veckor före den första studiebehandlingen.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som ipilimumab eller nivolumab.
• Deltagare med tidigare maligniteter exkluderas såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år före den första behandlingen och ingen ytterligare behandling krävs eller förväntas krävas under studieperioden enligt bedömningen av den behandlande utredaren. Undantag inkluderar icke-melanom hudcancer och in situ cancer av alla slag (t.ex. urinblåsa, mag-, kolon-, livmoderhalscancer/dysplasi, melanom eller bröstkarcinom in situ).
• Deltagare med någon annan aktiv malignitet som kräver samtidig intervention.
• Deltagare med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Patienter med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
• Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med kortikosteroider på > 10 mg dagligen prednison (eller motsvarande), eller försökspersoner som behöver andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter första behandlingen. Inhalerade, topikala, oftalmologiska, lokala steroidinjektioner och binjure-ersättningssteroid > 10 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
• Deltagare med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet enligt den behandlande utredaren.
• Deltagare med en känd historia av att testa positivt för humant immunbristvirus (HIV), eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS).
• Deltagare med känt positivt test för hepatit B eller C som indikerar akut eller kronisk infektion.
• Deltagare med ≥ grad 2 perifer neuropati.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ipilimumab och nivolumab båda är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling med ipilimumab eller nivolumab, bör amningen avbrytas om modern behandlas med ipilimumab eller nivolumab. Ett negativt serumgraviditetstest krävs innan studiestart.