Biomarkører for respons på Ipilimumab og Nivolumab ved førstelinjes NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet stadium IV NSCLC, uden forudgående systemisk anti-cancerterapi af nogen art (inklusive EGFR- og ALK-hæmmere). Forudgående definitiv kemoradiation for lokalt fremskreden sygdom er tilladt, så længe den sidste administration af kemoterapi eller stråling (alt efter hvad der blev givet sidst) fandt sted mindst 6 måneder før indskrivning. Forudgående adjuverende eller neoadjuverende kemoterapi til lungekræft i tidligt stadie er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 6 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som ≥20 mm med konventionelle teknikker eller som ≥ 10 mm med spiral CT-scanning, MR eller skydelærred ved klinisk undersøgelse. Se afsnit 11 for vurdering af målbar sygdom.
• Alder ≥ 18 år.
• ECOG-ydeevnestatus ≤ 1 (se appendiks A)

• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcL
  • Blodplader ≥ 100.000/mcL
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × institutionel øvre normalgrænse (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionel ULN, ELLER
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionel ULN hvis levermetastaser er til stede
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 × institutionel ULN, ELLER
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min/1,73 m2 for deltagere med serumkreatininniveauer over 1,5 × institutionel ULN.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Deltagerne skal have en tumorvævsprøve tilgængelig (formalinfikseret paraffinindlejret [FFPE] vævsblok eller ufarvede objektglas); kan være nyopnået eller opnået inden for 6 måneder før tilmelding (uden systemisk terapi givet efter prøven blev taget). Deltagere uden tilstrækkeligt arkivvæv kan tilmeldes efter vellykket afslutning af tumorvævsbiopsien før behandling. Væv skal være en kerne-nålebiopsi, excisional eller incisionsbiopsi. Fine nålespirater (FNA) eller ondartede effusioner er ikke tilstrækkelige. Knoglebiopsier uden en bløddelskomponent er ikke tilstrækkelige.
• Effekten af ​​nivolumab og ipilimumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) acceptere at følge instruktionerne for acceptabel prævention fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i 23 uger efter deres sidste dosis af protokol-indiceret behandling. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd behandlet eller tilmeldt denne protokol, som ikke er azoospermiske, og som er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for acceptabel prævention fra tidspunktet for underskrivelse af samtykke og i 31 uger efter deres sidste dosis af protokol-indiceret behandling.
• Deltagerne skal kunne og være villige til at gennemgå en tumorvævsbiopsi før behandling. Deltagerne skal også være villige til at gennemgå en tumorvævsbiopsi under behandling, hvis det er klinisk muligt.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere med kendte EGFR-mutationer eller ALK-omlejringer. Alle forsøgspersoner skal være blevet testet for EGFR-mutation og ALK-omlejring før studiestart, medmindre de vides at have en KRAS-mutation.
• Deltagere, der har haft tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CTLA-4 antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt er målrettet mod T-celle co-stimulering eller checkpoint pathways .
• Deltagere, der tidligere modtog ikke-CNS-styret palliativ strålebehandling inden for 7 dage efter datoen for undersøgelsens start.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere med kendte ubehandlede hjernemetastaser bør udelukkes fra dette kliniske forsøg på grund af deres dårlige prognose, og fordi de ofte udvikler progressiv neurologisk dysfunktion, der ville forvirre evalueringen af ​​neurologiske og andre bivirkninger. Forsøgspersoner er kvalificerede, hvis CNS-metastaser behandles tilstrækkeligt, og forsøgspersonerne er neurologisk vendt tilbage til baseline (bortset fra resterende tegn eller symptomer relateret til CNS-behandlingen) i mindst 2 uger før studiestart. Forsøgspersoner skal enten være ude af kortikosteroider eller på en stabil eller faldende dosis på ≤10 mg daglig prednison (eller tilsvarende) i mindst 2 uger før første undersøgelsesbehandling.
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som ipilimumab eller nivolumab.
• Deltagere med tidligere maligne sygdomme er udelukket, medmindre en fuldstændig remission blev opnået mindst 2 år før den første behandling, og ingen yderligere behandling er nødvendig eller forventes at være nødvendig i løbet af undersøgelsesperioden som vurderet af den behandlende investigator. Undtagelser omfatter ikke-melanom hudkræft og in situ cancer af enhver type (f. blære, mave, tyktarm, cervikal/dysplasi, melanom eller brystcarcinom in situ).
• Deltagere med enhver anden aktiv malignitet, der kræver samtidig intervention.
• Deltagere med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Personer med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig.
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider på > 10 mg dagligt prednison (eller tilsvarende), eller forsøgspersoner, der har behov for anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter første behandling. Inhalerede, topiske, oftalmologiske, lokale steroidinjektioner og binyreerstatningssteroid > 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Deltagere med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet efter den behandlende investigator.
• Deltagere med en kendt historie om at have testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).
• Deltagere med kendt positiv test for hepatitis B eller C, der indikerer akut eller kronisk infektion.
• Deltagere med ≥ Grad 2 perifer neuropati.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ipilimumab og nivolumab begge er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med ipilimumab eller nivolumab, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med ipilimumab eller nivolumab. En negativ serumgraviditetstest er påkrævet før studiestart.