Biomarkers van respons op Ipilimumab en Nivolumab bij eerstelijns NSCLC

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd stadium IV NSCLC, zonder voorafgaande systemische antikankertherapie van welke aard dan ook (inclusief EGFR- en ALK-remmers). Voorafgaande definitieve chemoradiatie voor lokaal gevorderde ziekte is toegestaan ​​zolang de laatste toediening van chemotherapie of bestraling (afhankelijk van welke het laatst is gegeven) ten minste 6 maanden voorafgaand aan inschrijving heeft plaatsgevonden. Voorafgaande adjuvante of neoadjuvante chemotherapie voor longkanker in een vroeg stadium is toegestaan ​​indien deze ten minste 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling is voltooid.
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter die moet worden geregistreerd voor niet-nodale laesies en korte as voor nodale laesies) als ≥20 mm met conventionele technieken of als ≥ 10 mm met spiraal CT-scan, MRI of schuifmaten door klinisch onderzoek. Zie rubriek 11 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 1 (zie bijlage A)

• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 × institutionele ULN, OF
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 5 × institutionele ULN als levermetastasen aanwezig zijn
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 × institutionele ULN, OF
  • Creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1,73 m2 voor deelnemers met serumcreatininewaarden boven 1,5 × institutionele ULN.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Deelnemers moeten een tumorweefselmonster beschikbaar hebben (formaline-gefixeerd in paraffine ingebed [FFPE] weefselblok of ongekleurde objectglaasjes); kan nieuw worden verkregen of worden verkregen binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving (zonder systemische therapie gegeven nadat het monster is verkregen). Deelnemers zonder voldoende archiefmateriaal kunnen worden ingeschreven na succesvolle afronding van de biopsie van het tumorweefsel voorafgaand aan de behandeling. Weefsel moet een kernnaaldbiopsie, excisie- of incisiebiopsie zijn. Fijne naaldaspiraten (FNA) of kwaadaardige effusies zijn niet voldoende. Botbiopten zonder een component van zacht weefsel zijn niet voldoende.
• De effecten van nivolumab en ipilimumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) ermee instemmen de instructies voor aanvaardbare anticonceptie op te volgen vanaf het moment van ondertekening van hun toestemming en gedurende 23 weken na hun laatste dosis van de in het protocol geïndiceerde behandeling. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven en die geen azoöspermie hebben en die seksueel actief zijn met WOCBP, moeten ermee instemmen de instructies voor aanvaardbare anticonceptie op te volgen vanaf het moment van ondertekening van hun toestemming en gedurende 31 weken na hun laatste dosis van de in het protocol geïndiceerde behandeling.
• Deelnemers moeten in staat en bereid zijn om voorafgaand aan de behandeling een tumorweefselbiopsie te ondergaan. Deelnemers moeten ook bereid zijn om tijdens de behandeling een tumorweefselbiopsie te ondergaan, indien klinisch haalbaar.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers met bekende EGFR-mutaties of ALK-herrangschikkingen. Alle proefpersonen moeten getest zijn op EGFR-mutatie en ALK-herrangschikking voorafgaand aan deelname aan de studie, tenzij bekend is dat ze een KRAS-mutatie hebben.
• Deelnemers die eerder zijn behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CTLA-4-antilichaam of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes .
• Deelnemers die eerder niet-CZS-gerichte palliatieve bestralingstherapie hebben gekregen binnen 7 dagen na de datum van deelname aan het onderzoek.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met bekende onbehandelde hersenmetastasen moeten worden uitgesloten van deze klinische studie vanwege hun slechte prognose en omdat ze vaak progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren. Proefpersonen komen in aanmerking als CZS-metastasen adequaat worden behandeld en proefpersonen neurologisch zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde (behalve voor resterende tekenen of symptomen die verband houden met de CZS-behandeling) gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie. Proefpersonen moeten ofwel geen corticosteroïden meer gebruiken, ofwel een stabiele of afnemende dosis van ≤10 mg prednison per dag (of equivalent) gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ipilimumab of nivolumab.
• Deelnemers met eerdere maligniteiten worden uitgesloten, tenzij een volledige remissie werd bereikt ten minste 2 jaar voorafgaand aan de eerste behandeling en er geen aanvullende therapie nodig is of naar verwachting nodig zal zijn tijdens de onderzoeksperiode, zoals beoordeeld door de behandelend onderzoeker. Uitzonderingen zijn niet-melanome huidkanker en in situ kanker van elk type (bijv. blaas, maag, karteldarm, baarmoederhals/dysplasie, melanoom of borstcarcinoom in situ).
• Deelnemers met een andere actieve maligniteit die gelijktijdige interventie vereisen.
• Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Personen met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
• Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling met corticosteroïden van> 10 mg prednison per dag (of equivalent) vereist, of patiënten die andere immunosuppressieve medicatie nodig hebben binnen 14 dagen na de eerste behandeling. Geïnhaleerde, lokale, oftalmologische, lokale steroïde-injecties en bijniervervangende steroïden> 10 mg prednison per dag of equivalent zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.
• Deelnemers met een interstitiële longaandoening die symptomatisch is of die volgens de behandelend onderzoeker de opsporing of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren.
• Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van positief testen op humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS).
• Deelnemers met een bekende positieve test voor hepatitis B of C, wat wijst op een acute of chronische infectie.
• Deelnemers met ≥ Graad 2 perifere neuropathie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat ipilimumab en nivolumab beide middelen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met ipilimumab of nivolumab, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ipilimumab of nivolumab. Een negatieve serumzwangerschapstest is vereist voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.