Тоцилизумаб для лечения семейной средиземноморской лихорадки

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет и письменное информированное согласие
• FMF в соответствии с критериями Тель ха-Шомер; по крайней мере с одной гетерозиготной или гомозиготной мутацией гена MEFV
• Неадекватная реакция или непереносимость колхицина (неадекватная реакция/непереносимость:

активность заболевания, несмотря на колхицин по крайней мере 2 раза по 0,5 мг/день или непереносимость колхицина)

• Приступ в течение последних 12 недель, определяемый как эпизоды лихорадки, и/или перикардита, и/или серозита, и/или поражения яичек, и/или артрита, и/или рожеподобной сыпи и

  • СРБ > 0,5 мг/дл и/или СОЭ > 20 мм/ч и/или SAA > 10 мг/дл
  • ПГА >2
• Понять и добровольно подписать документ об информированном согласии перед любыми оценками/процедурами, связанными с исследованием.
• Способность соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Женщины детородного возраста (FCBP*) должны дать согласие на использование двух надежных форм контрацепции одновременно при гетеросексуальных контактах в течение не менее 28 дней до начала приема исследуемого препарата, во время участия в исследовании (включая перерывы в приеме) и в течение 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. и должны согласиться на регулярное тестирование на беременность в течение этого периода времени, чтобы воздерживаться от грудного вскармливания во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата.
• Мужчины должны согласиться использовать латексный презерватив во время любого сексуального контакта с FCBP во время участия в исследовании и в течение 6 месяцев после прекращения участия в этом исследовании, даже если он перенес успешную вазэктомию, чтобы воздержаться от донорства спермы во время приема тоцилизумаба/плацебо и 6 месяцев после прекращения этого исследуемого лечения.
• Все субъекты должны согласиться воздерживаться от сдачи крови во время приема исследуемого препарата и через 6 месяцев после прекращения этого исследуемого лечения.
• Все субъекты должны согласиться не делиться лекарствами.

Женщина детородного возраста – это половозрелая женщина, которая: 1) не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или 2) не было естественной постменопаузы в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у кого были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

Критерий исключения:

Субъекты, имеющие любой из следующих критериев, не будут включены в исследование:

• Пациент, одновременно участвующий в других клинических интервенционных исследованиях
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 8 недель до скрининга или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение 12 месяцев после рандомизации
• Трансплантированные органы (за исключением трансплантации роговицы, проведенной более чем за 3 месяца до скрининга)

Исключения, связанные с предшествующей или сопутствующей терапией

• Предшествующее лечение ТЦЗ
• Лечение глюкокортикостероидами >10 мг/сут в течение 1 недели; преднизолон ≤ 10 мг/день можно назначать в стабильной дозе на протяжении всего исследования
• Обезболивающие препараты, кроме парацетамола, ибупрофена, диклофенака или колхицина, которые можно использовать в стабильной дозе на протяжении всего исследования и/или для лечения приступов ССЛ в максимально допустимой суточной дозе (парацетамол: 4000 мг/день, ибупрофен: максимум 2400 мг/сут). день, диклофенак максимум 150 мг/день, колхицин 12 мг/день).
• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 12 недель (или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата, в зависимости от того, что дольше) после скрининга
• Лечение Анакинрой в течение последней 1 недели до исходного уровня (ptb), Канакинумабом в течение последних 8 недель до исходного уровня
• Лечение этанерцептом в течение 2 недель; цертолизумаб пегол, абатацепт или адалимумаб в течение 6 недель; голимумаб и инфликсимаб в течение 8 недель ptb
• Ритуксимаб в течение 24 недель ptb
• Лефлуномид в течение 12 недель после первого курса лечения (возможен вымывание),
• азатиоприн, циклофосфамид в течение 12 нед до полудня
• Иммунизация живой/аттенуированной вакциной в течение ≤ 4 недель после первого дня жизни
• Предшествующее лечение клеточно-истощающей терапией, включая исследуемые агенты или одобренные терапии: анти-CD33, анти-CD52, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3 и анти-CD19
• Лечение внутривенным гамма-глобулином в течение 6 месяцев после исходного уровня
• Лечение плазмаферезом в течение 6 месяцев после исходного уровня
• Любое предшествующее лечение алкилирующими агентами, такими как хлорамбуцил, или тотальное лимфоидное облучение

Исключения, связанные с общей безопасностью

• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции на человеческие, гуманизированные или мышиные антитела в анамнезе.
• Доказательства серьезных неконтролируемых сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, нервной системы, легких (включая обструктивную болезнь легких), почек, печени, психиатрии или желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
• Дивертикулит в анамнезе, дивертикулез, требующий лечения антибиотиками, или хронические язвенные заболевания нижних отделов ЖКТ, такие как болезнь Крона, язвенный колит или другие симптоматические заболевания нижних отделов ЖКТ, которые могут предрасполагать пациента к перфорациям.
• Известное активное течение или история рецидивирующих бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или других инфекций (включая, помимо прочего, туберкулез (ТБ) и атипичные микобактериальные заболевания, гепатиты В и С и опоясывающий герпес, но исключая грибковые инфекции ногтевых лож). )
• Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель после скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель после скрининга.
• Активный туберкулез, требующий лечения в течение предшествующих 3 лет; пациенты должны пройти скрининг на латентный ТБ и, в случае положительного результата, пройти курс лечения в соответствии с местными практическими рекомендациями до начала лечения ТЦЗ; пациенты, получавшие лечение от ТБ без рецидива в течение 3 лет, и пациенты, получавшие лечение от латентного ТБ в течение 3 лет, имеют право на участие.
• Первичный или вторичный иммунодефицит (в анамнезе или в настоящее время)
• Доказательства злокачественного заболевания или злокачественных новообразований, диагностированных в течение предшествующих 5 лет (за исключением базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки, которые были удалены и вылечены)
• FCBP, которые не желают использовать эффективный метод контрацепции, такой как презерватив, стерилизация во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после исследования лекарственная терапия и кормящие женщины
• Беременные женщины
• Мужчины репродуктивного возраста, которые не желают использовать эффективный метод контрацепции, такой как презерватив, стерилизация или полное воздержание на протяжении всего исследования и в течение как минимум 6 месяцев после исследуемой лекарственной терапии.
• История злоупотребления алкоголем, наркотиками или химическими веществами в течение 1 года до скрининга

Исключения для лабораторий (при скрининге)

• Креатинин сыворотки >1,4 мг/дл у женщин и >1,6 мг/дл (у мужчин)
• АЛТ или АСТ > 2 × ВГН
• Общий билирубин > 2 х ВГН
• Количество тромбоцитов < 100 × 109/л
• Гемоглобин < 8,5 г/дл
• Лейкоциты < 3,0 × 109/л
• Абсолютное количество нейтрофилов < 2,0 × 109/л
• Абсолютное количество лимфоцитов < 0,5 × 109/л
• Положительный поверхностный антиген гепатита В, антитела к HBc, ВИЧ или гепатиту С