Tocilizumab pro léčbu familiární středomořské horečky

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let a písemný informovaný souhlas
• FMF podle Tel Hašomer Criteria; s alespoň jednou heterozygotní nebo homozygotní mutací genu MEFV
• Neadekvátní reakce nebo intolerance na kolchicin (nedostatečná reakce/nesnášenlivost:

aktivita onemocnění navzdory kolchicinu s alespoň 2 x 0,5 mg/den nebo nesnášenlivost kolchicinu)

• Záchvat během posledních 12 týdnů, definovaný jako epizody horečky a/nebo perikarditidy a/nebo serozitidy a/nebo postižení varlat a/nebo artritidy a/nebo vyrážky podobné erysipelu a

  • CRP > 0,5 mg/dl a/nebo ESR > 20 mm/h a/nebo SAA > 10 mg/dl
  • PGA >2
• Pochopte a dobrovolně podepište dokument informovaného souhlasu před jakýmkoli hodnocením/postupem souvisejícím se studií.
• Schopnost dodržovat harmonogram studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP*) musí souhlasit s používáním dvou spolehlivých forem antikoncepce současně z heterosexuálního kontaktu po dobu nejméně 28 dnů před zahájením studie s lékem, během účasti ve studii (včetně přerušení dávkování) a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby ve studii a musí souhlasit s pravidelným těhotenským testováním během tohoto časového rámce, aby se zdrželi kojení během účasti ve studii a 6 měsíců po ukončení studie léku.
• Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během jakéhokoli sexuálního kontaktu s FCBP během účasti ve studii a po dobu 6 měsíců po ukončení této studie, a to i v případě, že podstoupili úspěšnou vasektomii, aby se zdrželi darování spermatu nebo spermatu při užívání přípravku Tocilizumab/Placebo a 6 měsíců po přerušení této studijní léčby.
• Všechny subjekty musí souhlasit s tím, že se zdrží darování krve během léčby studovaným lékem a 6 měsíců po přerušení této studijní léčby.
• Všechny subjekty musí souhlasit, že nebudou sdílet léky.

Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která: 1) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo 2) nebyla přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. která měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

Subjekty vykazující kterékoli z následujících kritérií nebudou do studie zahrnuty:

• Pacient účastnící se současně jiných klinických intervenčních studií
• Velká operace do 8 týdnů před screeningem nebo plánovaná velká operace do 12 měsíců po randomizaci
• Transplantované orgány (kromě transplantace rohovky provedené více než 3 měsíce před screeningem)

Výjimky související s předchozí nebo souběžnou terapií

• Předchozí léčba pomocí TCZ
• Léčba glukokortikosteroidy >10 mg/den během 1 týdne; prednisolon ≤ 10 mg/den může být podáván ve stabilní dávce po celou dobu studie
• Analgetikum jiné než paracetamol nebo ibuprofen nebo diklofenak nebo kolchicin, které lze používat ve stabilní dávce po celou dobu studie a/nebo k léčbě záchvatů FMF do maximální povolené denní dávky (paracetamol: 4000 mg/den, ibuprofen: maximálně 2400 mg/ den, diklofenak maximálně 150 mg/den; kolchicin 12 mg/den).
• Léčba jakýmkoli hodnoceným činidlem do 12 týdnů (nebo 5 poločasů zkoušeného léku, podle toho, co je delší) od screeningu
• Léčba Anakinrou během posledního 1 týdne před výchozí hodnotou (ptb), kanakinumabem během posledních 8 týdnů před výchozí hodnotou
• Léčba etanerceptem do 2 týdnů; certolizumab pegol, abatacept nebo adalimumab do 6 týdnů; golimumab a infliximab do 8 týdnů ptb
• Rituximab do 24 týdnů ptb
• Leflunomid do 12 týdnů ptb (možné vymývání),
• azathioprin, cyklofosfamid do 12 týdnů ptb
• Imunizace živou/oslabenou vakcínou do ≤ 4 týdnů ptb
• Předchozí léčba terapiemi vyčerpávajícími buňky, včetně zkoumaných látek nebo schválených terapií: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 a anti-CD19
• Léčba intravenózním gamaglobulinem do 6 měsíců od výchozího stavu
• Léčba plazmaferézou do 6 měsíců od výchozího stavu
• Jakákoli předchozí léčba alkylačními činidly, jako je chlorambucil, nebo totální lymfoidní ozařování

Výjimky týkající se obecné bezpečnosti

• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce na lidské, humanizované nebo myší protilátky v anamnéze
• Důkazy o závažném nekontrolovaném průvodním onemocnění kardiovaskulárního, nervového systému, plic (včetně obstrukční plicní nemoci), ledvin, jater, psychiatrického nebo gastrointestinálního (GI) onemocnění
• Anamnéza divertikulitidy, divertikulózy vyžadující léčbu antibiotiky nebo chronického ulcerózního onemocnění dolního GI, jako je Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo jiné symptomatické stavy dolního GI, které by mohly pacienta predisponovat k perforacím
• Známá aktivní současná nebo anamnéza rekurentních bakteriálních, virových, plísňových, mykobakteriálních nebo jiných infekcí (včetně, ale bez omezení na tuberkulózu (TB) a atypické mykobakteriální onemocnění, hepatitidu B a C a pásový opar, ale s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek )
• Jakákoli závažnější epizoda infekce vyžadující hospitalizaci nebo léčbu IV antibiotiky během 4 týdnů od screeningu nebo perorálními antibiotiky během 2 týdnů od screeningu
• aktivní TBC vyžadující léčbu během předchozích 3 let; pacienti by měli být před zahájením léčby TCZ vyšetřeni na latentní TCZ a v případě pozitivního výsledku by měli být léčeni podle pokynů místní praxe; vhodní jsou pacienti léčení pro TBC bez recidivy do 3 let a pacienti léčení pro latentní TBC do 3 let.
• Primární nebo sekundární imunodeficience (v anamnéze nebo v současné době aktivní)
• Důkaz o maligním onemocnění nebo malignitách diagnostikovaných během předchozích 5 let (kromě bazocelulárního a spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, které byly vyříznuty a vyléčeny)
• FCBP, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce, jako je kondom, sterilizace během studie a po dobu minimálně 6 měsíců po studijní medikamentózní terapii a kojící ženy
• Těhotná žena
• Muži s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat účinnou metodu antikoncepce, jako je kondom, sterilizace nebo skutečná abstinence v průběhu studie a minimálně 6 měsíců po léčbě studovanou drogou
• Anamnéza zneužívání alkoholu, drog nebo chemikálií během 1 roku před screeningem

Laboratorní výluky (při screeningu)

• Sérový kreatinin > 1,4 mg/dl u žen a > 1,6 mg/dl (u mužů
• ALT nebo AST > 2 × ULN
• Celkový bilirubin > 2 x ULN
• Počet krevních destiček < 100 × 109/l
• Hemoglobin < 8,5 g/dl
• Počet bílých krvinek < 3,0 × 109/l
• Absolutní počet neutrofilů < 2,0 × 109/l
• Absolutní počet lymfocytů < 0,5 × 109/l
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B, protilátka anti-HBc, HIV nebo hepatitida C