Tocilizumab voor de behandeling van familiale mediterrane koorts

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar en schriftelijke geïnformeerde toestemming
• FMF volgens de Tel Hashomer-criteria; met ten minste één heterozygote of homozygote mutatie van het MEFV-gen
• Onvoldoende reactie op of intolerantie voor colchicine (onvoldoende reactie/intolerantie:

ziekteactiviteit ondanks colchicine met minimaal 2 x 0,5 mg/dag of intolerantie voor colchicine)

• Aanval gedurende de laatste 12 weken, gedefinieerd als episodes van koorts en/of pericarditis en/of serositis en/of betrokkenheid van de testis en/of artritis en/of erysipelas-achtige huiduitslag en

  • CRP > 0,5 mg/dl en/of ESR > 20 mm/uur en/of SAA > 10 mg/dl
  • PGA >2
• Een geïnformeerd toestemmingsdocument begrijpen en vrijwillig ondertekenen voorafgaand aan studiegerelateerde beoordelingen/procedures.
• Mogelijkheid om zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP*) moeten ermee instemmen om twee betrouwbare vormen van anticonceptie gelijktijdig te gebruiken bij heteroseksueel contact gedurende ten minste 28 dagen voordat met het onderzoeksgeneesmiddel wordt gestart, tijdens deelname aan het onderzoek (inclusief dosisonderbrekingen), en gedurende 6 maanden na stopzetting van de studiebehandeling en moet akkoord gaan met regelmatige zwangerschapstesten gedurende deze periode om geen borstvoeding te geven tijdens deelname aan de studie en 6 maanden na stopzetting van de studiemedicatie.
• Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens elk seksueel contact met FCBP tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na stopzetting van dit onderzoek, zelfs als hij een succesvolle vasectomie heeft ondergaan om af te zien van het doneren van sperma of sperma terwijl hij Tocilizumab/Placebo gebruikt en 6 maanden na stopzetting van deze onderzoeksbehandeling.
• Alle proefpersonen moeten ermee instemmen af ​​te zien van het doneren van bloed terwijl ze het onderzoeksgeneesmiddel gebruiken en 6 maanden na stopzetting van deze onderzoeksbehandeling.
• Alle proefpersonen moeten ermee instemmen geen medicatie te delen.

Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die: 1) geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan; of 2) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal is geweest (d.w.z. wie ooit in de voorgaande 24 opeenvolgende maanden menstrueerde).

Uitsluitingscriteria:

Proefpersonen die zich presenteren met een van de volgende criteria zullen niet worden opgenomen in het onderzoek:

• Patiënt die gelijktijdig deelneemt aan andere klinische interventieonderzoeken
• Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan screening of geplande grote operatie binnen 12 maanden na randomisatie
• Getransplanteerde organen (behalve hoornvliestransplantatie die meer dan 3 maanden voorafgaand aan de screening is uitgevoerd)

Uitsluitingen met betrekking tot eerdere of gelijktijdige therapie

• Eerdere behandeling met TCZ
• Behandeling met glucocorticosteroïden >10 mg/dag binnen 1 week; gedurende de hele studie kan prednisolon ≤ 10 mg/dag in een stabiele dosis worden gegeven
• Pijnstillende medicatie, anders dan paracetamol of ibuprofen of diclofenac of colchicine, die tijdens het onderzoek in een stabiele dosis kan worden gebruikt en/of voor de behandeling van FMF-aanvallen tot de maximaal toegestane dagelijkse dosis (paracetamol: 4000 mg/dag, ibuprofene: maximaal 2400 mg/dag). dag, diclofenac maximaal 150 mg/dag; colchicine 12 mg/dag).
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 12 weken (of 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het langst is) na screening
• Behandeling met Anakinra in de laatste 1 week voorafgaand aan baseline (ptb), Canakinumab in de laatste 8 weken voorafgaand aan baseline
• Behandeling met etanercept binnen 2 weken; certolizumab pegol, abatacept of adalimumab binnen 6 weken; golimumab en infliximab binnen 8 weken ptb
• Rituximab binnen 24 weken ptb
• Leflunomide binnen 12 weken ptb (washout mogelijk),
• azathioprine, cyclofosfamide binnen 12 weken ptb
• Immunisatie met een levend/verzwakt vaccin binnen ≤ 4 weken ptb
• Eerdere behandeling met celafbrekende therapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of goedgekeurde therapieën: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 en anti-CD19
• Behandeling met intraveneus gammaglobuline binnen 6 maanden na baseline
• Behandeling met plasmaferese binnen 6 maanden na baseline
• Elke eerdere behandeling met alkylerende middelen zoals chloorambucil, of met totale lymfoïde bestraling

Uitsluitingen met betrekking tot algemene veiligheid

• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde of muriene antilichamen
• Bewijs van ernstige ongecontroleerde gelijktijdige cardiovasculaire, zenuwstelsel-, pulmonale (inclusief obstructieve longziekte), nier-, lever-, psychiatrische of gastro-intestinale (GI) ziekte
• Voorgeschiedenis van diverticulitis, diverticulose die behandeling met antibiotica vereist, of chronische ulceratieve lagere GI-ziekte zoals de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa of andere symptomatische lagere GI-aandoeningen die een patiënt vatbaar kunnen maken voor perforaties
• Bekende actieve huidige of voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infecties (inclusief maar niet beperkt tot tuberculose (tbc) en atypische mycobacteriële ziekte, hepatitis B en C, en herpes zoster, maar exclusief schimmelinfecties van de nagelbedden )
• Elke ernstige infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met intraveneuze antibiotica binnen 4 weken na screening of orale antibiotica binnen 2 weken na screening vereist
• Actieve tbc waarvoor behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar; patiënten moeten worden gescreend op latente tbc en, indien positief, worden behandeld volgens de lokale praktijkrichtlijnen voordat met TCZ-behandeling wordt begonnen; patiënten die binnen 3 jaar voor tuberculose worden behandeld zonder recidief en patiënten die binnen 3 jaar voor latente tuberculose worden behandeld, komen in aanmerking.
• Primaire of secundaire immunodeficiëntie (geschiedenis van of momenteel actief)
• Bewijs van een kwaadaardige ziekte of maligniteiten die in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd (behalve basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix uteri die zijn weggesneden en genezen)
• FCBP die niet bereid zijn om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals condoom, sterilisatie tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiegeneesmiddeltherapie en vrouwen die borstvoeding geven
• Zwangere vrouw
• Reproductieve mannen die niet bereid zijn om een ​​effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, zoals condoom, sterilisatie of echte onthouding tijdens de studie en gedurende minimaal 6 maanden na de studiemedicatie
• Geschiedenis van alcohol-, drugs- of chemisch misbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening

Laboratoriumuitsluitingen (bij screening)

• Serumcreatinine >1,4 mg/dL bij vrouwelijke patiënten en >1,6 mg/dL (bij mannelijke patiënten
• ALAT of ASAT > 2 ×ULN
• Totaal bilirubine > 2 x ULN
• Aantal bloedplaatjes < 100 × 109/L
• Hemoglobine < 8,5 g/dl
• Witte bloedcellen < 3,0 ×109/L
• Absoluut aantal neutrofielen < 2,0 × 109/L
• Absoluut aantal lymfocyten < 0,5 × 109/L
• Positief hepatitis B-oppervlakteantigeen, anti-HBc-, HIV- of hepatitis C-antilichaam