Tocilizumab til behandling af familiær middelhavsfeber

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år og skriftligt informeret samtykke
• FMF i henhold til Tel Hashomer-kriterierne; med mindst én heterozygot eller homozygot mutation af MEFV-genet
• Utilstrækkelig respons eller intolerance over for colchicin (utilstrækkelig respons/intolerance:

sygdomsaktivitet trods colchicin med mindst 2 x 0,5 mg/dag eller intolerance over for colchicin)

• Anfald inden for de sidste 12 uger, defineret som episoder med feber og/eller pericarditis og/eller serositis og/eller testikelpåvirkning og/eller arthritis og/eller erysipelas-lignende udslæt og

  • CRP > 0,5 mg/dl og/eller ESR > 20 mm/t og/eller SAA > 10 mg/dl
  • PGA >2
• Forstå og frivilligt underskrive et informeret samtykkedokument forud for undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer.
• Evne til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP*) skal acceptere at bruge to pålidelige former for prævention samtidigt fra heteroseksuel kontakt i mindst 28 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, mens de deltager i undersøgelsen (inklusive dosisafbrydelser), og i 6 måneder efter seponering af undersøgelsesbehandlingen og skal acceptere regelmæssig graviditetstest i denne tidsramme for at afholde sig fra amning under undersøgelsesdeltagelsen og 6 måneder efter seponering af undersøgelseslægemidlet.
• Mænd skal acceptere at bruge latexkondom under enhver seksuel kontakt med FCBP, mens de deltager i undersøgelsen og i 6 måneder efter afbrydelse af denne undersøgelse, selv hvis han har gennemgået en vellykket vasektomi for at afstå fra at donere sæd eller sæd, mens han er på Tocilizumab/Placebo og 6 måneder efter seponering fra denne undersøgelsesbehandling.
• Alle forsøgspersoner skal acceptere at afstå fra at donere blod, mens de er i undersøgelsesmedicin og 6 måneder efter ophør med denne undersøgelsesbehandling.
• Alle forsøgspersoner skal acceptere ikke at dele medicin.

En kvinde i den fødedygtige alder er en seksuelt moden kvinde, som: 1) ikke har gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) ikke har været naturligt postmenopausal i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs., hvem der har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

Ekskluderingskriterier:

Emner, der præsenterer et af følgende kriterier, vil ikke blive inkluderet i forsøget:

• Patient, der samtidig deltager i andre kliniske interventionsforsøg
• Større operation inden for 8 uger før screening eller planlagt større operation inden for 12 måneder efter randomisering
• Transplanterede organer (undtagen hornhindetransplantation udført mere end 3 måneder før screening)

Udelukkelser relateret til tidligere eller samtidig terapi

• Tidligere behandling med TCZ
• Behandling med glukokortikosteroider >10 mg/dag inden for 1 uge; prednisolon ≤ 10 mg/dag kan gives i en stabil dosis gennem hele undersøgelsen
• Analgetisk medicin, bortset fra paracetamol eller ibuprofen eller diclofenac eller colchicin, som kan anvendes i en stabil dosis gennem hele undersøgelsen og/eller til behandling af FMF-anfald til den maksimalt tilladte daglige dosis (paracetamol: 4000mg/dag, ibuprofen: maksimalt 2400mg/ dag, diclofenac maksimalt 150 mg/dag; colchicin 12 mg/dag).
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel inden for 12 uger (eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet, alt efter hvad der er længst) efter screeningen
• Behandling med Anakinra inden for den sidste 1 uge før baseline (ptb), Canakinumab inden for de sidste 8 uger før baseline
• Behandling med etanercept inden for 2 uger; certolizumab pegol, abatacept eller adalimumab inden for 6 uger; golimumab og infliximab inden for 8 uger ptb
• Rituximab inden for 24 uger ptb
• Leflunomid inden for 12 uger ptb (udvaskning mulig),
• azathioprin, cyclophosphamid inden for 12 uger ptb
• Immunisering med levende/svækket vaccine inden for ≤ 4 uger ptb
• Tidligere behandling med celledepleterende terapier, herunder forsøgsmidler eller godkendte terapier: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 og anti-CD19
• Behandling med intravenøs gammaglobulin inden for 6 måneder efter baseline
• Behandling med plasmaferese inden for 6 måneder efter baseline
• Enhver tidligere behandling med alkylerende midler såsom chlorambucil eller med total lymfoid bestråling

Undtagelser relateret til generel sikkerhed

• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på humane, humaniserede eller murine antistoffer
• Tegn på alvorlig ukontrolleret samtidig kardiovaskulær sygdom, nervesystem, lunge (herunder obstruktiv lungesygdom), nyre-, lever-, psykiatrisk eller gastrointestinal (GI) sygdom
• Anamnese med divertikulitis, divertikulose, der kræver antibiotikabehandling, eller kronisk ulcerativ sygdom i nedre GI, såsom Crohns sygdom, colitis ulcerosa eller andre symptomatiske tilstande i nedre GI, der kan disponere en patient for perforationer
• Kendt aktiv aktuel eller historie med tilbagevendende bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle eller andre infektioner (herunder, men ikke begrænset til tuberkulose (TB) og atypisk mykobakteriel sygdom, hepatitis B og C, og herpes zoster, men eksklusive svampeinfektioner i neglesengene )
• Enhver større episode af infektion, der kræver hospitalsindlæggelse eller behandling med IV-antibiotika inden for 4 uger efter screening eller orale antibiotika inden for 2 uger efter screening
• Aktiv TB, der kræver behandling inden for de foregående 3 år; patienter skal screenes for latent tuberkulose og, hvis de er positive, behandles i henhold til lokale retningslinjer inden påbegyndelse af TCZ-behandling; Patienter behandlet for TB uden gentagelse inden for 3 år og patienter behandlet for latent TB inden for 3 år er berettigede.
• Primær eller sekundær immundefekt (historie om eller aktuelt aktiv)
• Tegn på ondartet sygdom eller maligniteter diagnosticeret inden for de foregående 5 år (undtagen basal- og pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen, som er blevet skåret ud og helbredt)
• FCBP, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode, såsom kondom, sterilisering under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter undersøgelsens lægemiddelbehandling og ammende kvinder
• Gravid kvinde
• Mænd med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at bruge en effektiv præventionsmetode, såsom kondom, sterilisering eller ægte afholdenhed under hele undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter undersøgelsens lægemiddelbehandling
• Anamnese med alkohol-, stof- eller kemikaliemisbrug inden for 1 år før screening

Laboratorieudelukkelser (ved screening)

• Serumkreatinin >1,4 mg/dL hos kvindelige patienter og >1,6 mg/dL (hos mandlige patienter
• ALT eller AST > 2 ×ULN
• Total bilirubin > 2 x ULN
• Blodpladeantal < 100 × 109/L
• Hæmoglobin < 8,5 g/dL
• Hvide blodlegemer < 3,0 × 109/L
• Absolut neutrofiltal < 2,0 × 109/L
• Absolut lymfocyttal < 0,5 × 109/L
• Positivt hepatitis B overfladeantigen, anti-HBc, HIV eller hepatitis C antistof