Tocilizumabe para o Tratamento da Febre Familiar Mediterrânea

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos e consentimento informado por escrito
• FMF de acordo com os Critérios Tel Hashomer; com pelo menos uma mutação heterozigótica ou homozigótica do gene MEFV
• Resposta inadequada ou intolerância à colchicina (resposta inadequada/intolerância:

atividade da doença apesar da colchicina com pelo menos 2 x 0,5 mg/dia ou intolerância à colchicina)

• Ataque durante as últimas 12 semanas, definido como episódios de febre e/ou pericardite e/ou serosite e/ou envolvimento testicular e/ou artrite e/ou erupção tipo erisipela e

  • PCR > 0,5 mg/dl e/ou ESR > 20mm/h e/ou SAA > 10mg/dl
  • PGA >2
• Entenda e assine voluntariamente um documento de consentimento informado antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.
• Capacidade de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• As mulheres com potencial para engravidar (FCBP*) devem concordar em utilizar duas formas confiáveis ​​de contracepção simultaneamente do contato heterossexual por pelo menos 28 dias antes de iniciar o medicamento do estudo, enquanto participam do estudo (incluindo interrupções da dose) e por 6 meses após a descontinuação do tratamento do estudo e deve concordar com testes de gravidez regulares durante este período para abster-se de amamentar durante a participação no estudo e 6 meses após a descontinuação do medicamento do estudo.
• Os homens devem concordar em usar um preservativo de látex durante qualquer contato sexual com FCBP durante a participação no estudo e por 6 meses após a descontinuação deste estudo, mesmo que ele tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida para abster-se de doar sêmen ou esperma durante o uso de Tocilizumabe/Placebo e 6 meses após a descontinuação do tratamento deste estudo.
• Todos os indivíduos devem concordar em abster-se de doar sangue durante o tratamento com o medicamento do estudo e 6 meses após a descontinuação deste tratamento do estudo.
• Todos os indivíduos devem concordar em não compartilhar medicamentos.

Uma mulher com potencial para engravidar é uma mulher sexualmente madura que: 1) não foi submetida a histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou 2) não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, que tenha menstruado em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Critério de exclusão:

Indivíduos que apresentem qualquer um dos seguintes critérios não serão incluídos no estudo:

• Paciente participando simultaneamente de outros ensaios clínicos intervencionistas
• Cirurgia de grande porte dentro de 8 semanas antes da triagem ou cirurgia de grande porte planejada dentro de 12 meses após a randomização
• Órgãos transplantados (exceto transplante de córnea realizado mais de 3 meses antes da triagem)

Exclusões Relacionadas a Terapia Anterior ou Concomitante

• Tratamento anterior com TCZ
• Tratamento com glicocorticosteroides >10mg/dia em 1 semana; prednisolona ≤ 10mg/dia pode ser administrada em dose estável durante todo o estudo
• Medicação analgésica, diferente de paracetamol ou ibuprofeno ou diclofenaco ou colchicina, que pode ser usada em dose estável ao longo do estudo e/ou para tratamento de crises de FFM até a dose diária máxima permitida (paracetamol: 4.000mg/dia, ibuprofeno: máximo 2.400mg/dia dia, diclofenaco máximo 150mg/dia; colchicina 12mg/dia).
• Tratamento com qualquer agente experimental dentro de 12 semanas (ou 5 meias-vidas do medicamento experimental, o que for mais longo) da triagem
• Tratamento com Anakinra na última 1 semana antes da linha de base (ptb), Canaquinumabe nas últimas 8 semanas antes da linha de base
• Tratamento com etanercept dentro de 2 semanas; certolizumab pegol, abatacept ou adalimumab em 6 semanas; golimumabe e infliximabe dentro de 8 semanas ptb
• Rituximabe dentro de 24 semanas ptb
• Leflunomida dentro de 12 semanas ptb (washout possível),
• azatioprina, ciclofosfamida dentro de 12 semanas ptb
• Imunização com uma vacina viva/atenuada dentro de ≤ 4 semanas ptb
• Tratamento prévio com terapias de depleção celular, incluindo agentes em investigação ou terapias aprovadas: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 e anti-CD19
• Tratamento com gamaglobulina intravenosa dentro de 6 meses da linha de base
• Tratamento com plasmaférese dentro de 6 meses da linha de base
• Qualquer tratamento anterior com agentes alquilantes, como clorambucil, ou com irradiação linfoide total

Exclusões Relacionadas à Segurança Geral

• História de reações alérgicas ou anafiláticas graves a anticorpos humanos, humanizados ou murinos
• Evidência de doença concomitante grave cardiovascular, do sistema nervoso, pulmonar (incluindo doença pulmonar obstrutiva), renal, hepática, psiquiátrica ou gastrointestinal (GI)
• História de diverticulite, diverticulose que requer tratamento com antibióticos ou doença ulcerativa crônica do trato gastrointestinal inferior, como doença de Crohn, colite ulcerativa ou outras condições sintomáticas do trato gastrointestinal inferior que podem predispor um paciente a perfurações
• Histórico ativo conhecido de infecções recorrentes bacterianas, virais, fúngicas, micobacterianas ou outras (incluindo, entre outras, tuberculose (TB) e doença micobacteriana atípica, hepatite B e C e herpes zoster, mas excluindo infecções fúngicas dos leitos ungueais )
• Qualquer episódio importante de infecção que exija hospitalização ou tratamento com antibióticos IV dentro de 4 semanas após a triagem ou antibióticos orais dentro de 2 semanas após a triagem
• TB ativa requerendo tratamento nos últimos 3 anos; os pacientes devem ser rastreados para TB latente e, se positivo, tratados de acordo com as diretrizes da prática local antes de iniciar o tratamento com TCZ; pacientes tratados para TB sem recorrência dentro de 3 anos e pacientes tratados para TB latente dentro de 3 anos são elegíveis.
• Imunodeficiência primária ou secundária (histórico ou atualmente ativo)
• Evidência de doença maligna ou neoplasias diagnosticadas nos últimos 5 anos (exceto carcinoma basocelular e escamoso da pele ou carcinoma in situ do colo do útero que foram extirpados e curados)
• FCBP que não estão dispostos a usar um método eficaz de contracepção, como preservativo, esterilização durante o estudo e por um período mínimo de 6 meses após a terapia medicamentosa do estudo e mulheres que amamentam
• mulheres grávidas
• Homens com potencial reprodutivo que não estão dispostos a usar um método eficaz de contracepção, como preservativo, esterilização ou abstinência verdadeira durante o estudo e por um mínimo de 6 meses após a terapia medicamentosa do estudo
• Histórico de abuso de álcool, drogas ou produtos químicos no período de 1 ano antes da triagem

Exclusões laboratoriais (na triagem)

• Creatinina sérica >1,4 mg/dL em pacientes do sexo feminino e >1,6 mg/dL (em pacientes do sexo masculino
• ALT ou AST > 2 × LSN
• Bilirrubina total > 2 x LSN
• Contagem de plaquetas < 100 × 109/L
• Hemoglobina < 8,5 g/dL
• Glóbulos brancos < 3,0 ×109/L
• Contagem absoluta de neutrófilos < 2,0 × 109/L
• Contagem absoluta de linfócitos < 0,5 × 109/L
• Antígeno de superfície positivo para hepatite B, anticorpo anti-HBc, HIV ou hepatite C