Tocilizumab för behandling av familjär medelhavsfeber

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år och skriftligt informerat samtycke
• FMF enligt Tel Hashomer-kriterierna; med minst en heterozygot eller homozygot mutation av MEFV-genen
• Otillräckligt svar eller intolerans mot kolchicin (otillräckligt svar/intolerans:

sjukdomsaktivitet trots kolchicin med minst 2 x 0,5 mg/dag eller intolerans mot kolchicin)

• Attack under de senaste 12 veckorna, definierad som episoder av feber och/eller perikardit och/eller serosit och/eller testispåverkan och/eller artrit och/eller erysipelasliknande utslag och

  • CRP > 0,5 mg/dl och/eller ESR > 20 mm/h och/eller SAA > 10 mg/dl
  • PGA >2
• Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke före eventuella studierelaterade bedömningar/procedurer.
• Förmåga att följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Kvinnor i fertil ålder (FCBP*) måste gå med på att använda två tillförlitliga former av preventivmedel samtidigt från heterosexuell kontakt i minst 28 dagar innan studieläkemedlet påbörjas, medan de deltar i studien (inklusive dosavbrott), och i 6 månader efter avslutad studiebehandling och måste gå med på regelbundna graviditetstest under denna tidsram för att avstå från amning under studiedeltagandet och 6 månader efter att studieläkemedlet avbrutits.
• Män måste gå med på att använda en latexkondom under all sexuell kontakt med FCBP medan han deltar i studien och i 6 månader efter avbrytande av denna studie, även om han har genomgått en framgångsrik vasektomi för att avstå från att donera sperma eller sperma medan han tar Tocilizumab/Placebo och 6 månader efter avslutad studiebehandling.
• Alla försökspersoner måste gå med på att avstå från att donera blod under studieläkemedlet och 6 månader efter avslutad studiebehandling.
• Alla försökspersoner måste gå med på att inte dela medicin.

En kvinna i fertil ålder är en sexuellt mogen kvinna som: 1) inte har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller 2) inte har varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (dvs vem som har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).

Exklusions kriterier:

Försökspersoner som uppvisar något av följande kriterier kommer inte att inkluderas i prövningen:

• Patient som samtidigt deltar i andra kliniska interventionsprövningar
• Stor operation inom 8 veckor före screening eller planerad större operation inom 12 månader efter randomisering
• Transplanterade organ (förutom hornhinnetransplantation utförd mer än 3 månader före screening)

Undantag relaterade till tidigare eller samtidig behandling

• Tidigare behandling med TCZ
• Behandling med glukokortikosteroider >10 mg/dag inom 1 vecka; prednisolon ≤ 10 mg/dag kan ges i en stabil dos under hela studien
• Smärtstillande medicin, annat än paracetamol eller ibuprofen eller diklofenak eller kolchicin, som kan användas i en stabil dos under hela studien och/eller för behandling av FMF-attacker till den maximalt tillåtna dagliga dosen (paracetamol: 4000mg/dag, ibuprofen: max 2400mg/ dag, diklofenak max 150 mg/dag; kolchicin 12 mg/dag).
• Behandling med något prövningsmedel inom 12 veckor (eller 5 halveringstider av prövningsläkemedlet, beroende på vilken som är längre) efter screening
• Behandling med Anakinra under den senaste 1 veckan före baslinjen (ptb), Canakinumab under de senaste 8 veckorna före baslinjen
• Behandling med etanercept inom 2 veckor; certolizumab pegol, abatacept eller adalimumab inom 6 veckor; golimumab och infliximab inom 8 veckor ptb
• Rituximab inom 24 veckor ptb
• Leflunomid inom 12 veckor ptb (uttvättning möjlig),
• azatioprin, cyklofosfamid inom 12 veckor ptb
• Immunisering med levande/försvagat vaccin inom ≤ 4 veckor ptb
• Tidigare behandling med cellutarmande terapier, inklusive undersökningsmedel eller godkända terapier: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 och anti-CD19
• Behandling med intravenöst gammaglobulin inom 6 månader efter baslinjen
• Behandling med plasmaferes inom 6 månader efter baslinjen
• All tidigare behandling med alkylerande medel som klorambucil eller med total lymfoid bestrålning

Undantag relaterade till allmän säkerhet

• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på humana, humaniserade eller murina antikroppar
• Bevis på allvarlig okontrollerad samtidig kardiovaskulär sjukdom, nervsystemet, lungsjukdom (inklusive obstruktiv lungsjukdom), njur-, lever-, psykiatrisk eller gastrointestinal (GI) sjukdom
• Historik av divertikulit, divertikulos som kräver antibiotikabehandling eller kronisk ulcerös nedre GI-sjukdom som Crohns sjukdom, ulcerös kolit eller andra symtomatiska tillstånd i lägre GI som kan predisponera en patient för perforationer
• Känd aktiv pågående eller historia av återkommande bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller andra infektioner (inklusive men inte begränsat till tuberkulos (TB) och atypisk mykobakteriell sjukdom, hepatit B och C, och herpes zoster, men exklusive svampinfektioner i nagelbäddarna )
• Varje större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika inom 4 veckor efter screening eller orala antibiotika inom 2 veckor efter screening
• Aktiv TB som kräver behandling under de senaste 3 åren; patienter bör screenas för latent TB och, om positiv, behandlas enligt lokala riktlinjer innan TCZ-behandling påbörjas; patienter som behandlats för TB utan återfall inom 3 år och patienter som behandlats för latent TB inom 3 år är berättigade.
• Primär eller sekundär immunbrist (historik av eller för närvarande aktiv)
• Bevis på malign sjukdom eller maligniteter som diagnostiserats under de senaste 5 åren (förutom basal- och skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har skurits ut och botats)
• FCBP som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod, såsom kondom, sterilisering under studien och i minst 6 månader efter studiens läkemedelsbehandling och ammande kvinnor
• Gravid kvinna
• Manar med reproduktionspotential som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod, såsom kondom, sterilisering eller sann avhållsamhet under hela studien och i minst 6 månader efter studiens läkemedelsbehandling
• Historik av alkohol-, drog- eller kemikaliemissbruk inom 1 år före screening

Laboratorieuteslutningar (vid screening)

• Serumkreatinin >1,4 mg/dL hos kvinnliga patienter och >1,6 mg/dL (hos manliga patienter
• ALT eller AST > 2 × ULN
• Totalt bilirubin > 2 x ULN
• Trombocytantal < 100 × 109/L
• Hemoglobin < 8,5 g/dL
• Vita blodkroppar < 3,0 × 109/L
• Absolut antal neutrofiler < 2,0 × 109/L
• Absolut lymfocytantal < 0,5 × 109/L
• Positivt hepatit B ytantigen, anti-HBc, HIV eller hepatit C antikropp