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Tocilizumab per il trattamento della febbre mediterranea familiare

17 novembre 2020 aggiornato da: University Hospital Tuebingen

Tocilizumab per il trattamento della febbre mediterranea familiare: studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, proof of concept

Pazienti adulti con febbre mediterranea familiare, con malattia attiva

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La FMF è una malattia rara, che colpisce in modo permanente la vita quotidiana dei pazienti con dolore intenso e il rischio di sviluppare un'amiloidosi pericolosa per la vita. Oggi ci sono solo opzioni terapeutiche molto limitate e un'esigenza medica altamente insoddisfatta di migliori strategie terapeutiche. Questo studio sarà il primo studio randomizzato e controllato per valutare il beneficio e il profilo di sicurezza dell'inibizione del recettore IL6 con TCZ nei pazienti con FMF. Elevati livelli sierici e tissutali di IL-6 sono stati implicati nella patogenesi della FMF. Gli attacchi di FMF sono dolorosi durante il periodo dell'attacco, ma non sono pericolosi per la vita o per gli organi e di solito possono essere trattati con un trattamento non steroideo e antipiretico. L'amiloidos è una complicanza di lunga data che appare dopo diversi anni di malattia incontrollata. I dati degli studi di controllo con placebo sono caratterizzati da una maggiore capacità di distinguere tra trattamenti efficaci e inefficaci (ovvero, maggiore sensibilità del test). Le preoccupazioni sull'uso del placebo dovrebbero ruotare attorno alla questione del rischio per i partecipanti, piuttosto che alla negazione del trattamento, e che in assenza di un rischio significativo di danno, il trattamento con placebo è accettabile. In generale, è più facile raggiungere la significatività statistica negli studi controllati con placebo, in cui gli effetti tendono ad essere maggiori, in modo tale che un numero minore di partecipanti deve essere esposto al farmaco sperimentale (e i costi della ricerca sono inferiori). Ciò è particolarmente importante nelle malattie rare come la FMF. Se un controllo attivo non è mai stato valutato in uno studio controllato con placebo, il suo utilizzo in uno studio di equivalenza pone la questione della sua efficacia. Questo è il caso di Canakinumab come potenziale comparatore attivo nella FMF. Al momento non è stato pubblicato alcuno studio controllato randomizzato per questa indicazione. Pertanto, uno studio controllato con placebo per un periodo di 16 settimane sembra essere giustificabile senza esporre i nostri pazienti al rischio di danni gravi o irreversibili. NSAR e trattamento antipiretico, come terapia di salvataggio per gli attacchi, sono possibili durante lo studio. Inoltre, tutti i pazienti con malattia attiva non controllata nonostante NSAR o paracetamolo abbandoneranno e saranno trattati con terapia di fuga, in particolare canakinumab. Sulla base dei dati di sicurezza disponibili nel programma RA, è stato dimostrato che gli effetti avversi di TCZ sono gestibili (ad es. citopenia, aumento dell'encima epatico), reversibile e di solito non limitante il trattamento. Si prevede che il profilo di sicurezza e la tollerabilità di TCZ siano simili o addirittura migliori nei pazienti con FMF rispetto ai pazienti con artrite reumatoide o arterite a cellule giganti, poiché la coorte di pazienti con FMF è, in generale, più giovane e mostra meno malattie concomitanti. Complessivamente, il rapporto rischio-beneficio dei pazienti affetti da FMF da trattare con TCZ è giudicato positivo.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

30

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Germania
      • Berlin, Germania, 10117
        • Charité Universitätsmedizin Berlin, Klinik für Rheumatologie und Klinische Immunologie, Abteilung -Neue Therapien & Studien
      • Tuebingen, Germania, 72076
        • University Hospital Tuebingen; Department of oncology, hematology, rheumatology, immunology and pulmology
    • NRW
      • Cologne, NRW, Germania, 50937
        • Universitatsklinikum Koln, Klinik I fur Innere Medizin

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 64 anni (Adulto)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età ≥ 18 anni e consenso informato scritto
  • FMF secondo i criteri Tel Hashomer; con almeno una mutazione eterozigote o omozigote del gene MEFV
  • Risposta inadeguata o intolleranza alla colchicina (risposta inadeguata/intolleranza:

attività della malattia nonostante la colchicina con almeno 2 x 0,5 mg/die o intolleranza alla colchicina)

  • Attacco durante le ultime 12 settimane, definito come episodi di febbre e/o pericardite e/o sierosite e/o interessamento del testicolo e/o artrite e/o rash simile all'erisipela e

    • PCR > 0,5 mg/dl e/o VES > 20 mm/h e/o SAA > 10 mg/dl
    • PG > 2
  • Comprendere e firmare volontariamente un documento di consenso informato prima di qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
  • Capacità di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
  • Le donne in età fertile (FCBP*) devono accettare di utilizzare due forme affidabili di contraccezione contemporaneamente dal contatto eterosessuale per almeno 28 giorni prima di iniziare il farmaco in studio, durante la partecipazione allo studio (comprese le interruzioni della dose) e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio e deve accettare di sottoporsi regolarmente a test di gravidanza durante questo periodo di tempo per astenersi dall'allattamento al seno durante la partecipazione allo studio e 6 mesi dopo l'interruzione del farmaco in studio.
  • I maschi devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con FCBP durante la partecipazione allo studio e per 6 mesi dopo l'interruzione di questo studio, anche se ha subito una vasectomia con successo per astenersi dal donare seme o sperma durante il trattamento con Tocilizumab/Placebo e 6 mesi dopo l'interruzione di questo trattamento in studio.
  • Tutti i soggetti devono accettare di astenersi dal donare il sangue durante il trattamento con il farmaco in studio e 6 mesi dopo l'interruzione di questo trattamento in studio.
  • Tutti i soggetti devono accettare di non condividere farmaci.

Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: 1) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale; o 2) non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, che ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

I soggetti che presentano uno dei seguenti criteri non saranno inclusi nello studio:

  • Paziente che partecipa contemporaneamente ad altri studi clinici interventistici
  • - Chirurgia maggiore entro 8 settimane prima dello screening o chirurgia maggiore pianificata entro 12 mesi dalla randomizzazione
  • Organi trapiantati (tranne il trapianto di cornea eseguito più di 3 mesi prima dello screening)

Esclusioni relative a terapie precedenti o concomitanti

  • Precedente trattamento con TCZ
  • Trattamento con glucocorticosteroidi >10 mg/die entro 1 settimana; il prednisolone ≤ 10 mg/giorno può essere somministrato a una dose stabile durante lo studio
  • Farmaci analgesici, diversi da paracetamolo o ibuprofene o diclofenac o colchicina, che possono essere utilizzati a una dose stabile durante lo studio e/o per il trattamento degli attacchi di FMF alla dose giornaliera massima consentita (paracetamolo: 4000 mg/die, ibuprofene: massimo 2400 mg/ giorno, diclofenac massimo 150 mg/giorno; colchicina 12 mg/giorno).
  • Trattamento con qualsiasi agente sperimentale entro 12 settimane (o 5 emivite del farmaco sperimentale, a seconda di quale sia la più lunga) dallo screening
  • Trattamento con Anakinra nell'ultima settimana prima del basale (ptb), Canakinumab nelle ultime 8 settimane prima del basale
  • Trattamento con etanercept entro 2 settimane; certolizumab pegol, abatacept o adalimumab entro 6 settimane; golimumab e infliximab entro 8 settimane ptb
  • Rituximab entro 24 settimane ptb
  • Leflunomide entro 12 settimane ptb (washout possibile),
  • azatioprina, ciclofosfamide entro 12 settimane ptb
  • Immunizzazione con un vaccino vivo/attenuato entro ≤ 4 settimane ptb
  • Precedente trattamento con terapie di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 e anti-CD19
  • Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa entro 6 mesi dal basale
  • Trattamento con plasmaferesi entro 6 mesi dal basale
  • Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti come il clorambucile o con irradiazione linfoide totale

Esclusioni relative alla sicurezza generale

  • Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi umani, umanizzati o murini
  • Evidenza di grave concomitante incontrollata malattia cardiovascolare, del sistema nervoso, polmonare (inclusa malattia polmonare ostruttiva), renale, epatica, psichiatrica o gastrointestinale (GI)
  • Storia di diverticolite, diverticolosi che richiede un trattamento antibiotico o malattia ulcerosa cronica del tratto gastrointestinale inferiore come il morbo di Crohn, colite ulcerosa o altre condizioni sintomatiche del tratto gastrointestinale inferiore che potrebbero predisporre un paziente alle perforazioni
  • Attualità attiva nota o anamnesi di infezioni ricorrenti batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo (incluse ma non limitate a tubercolosi (TB) e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, ma escluse le infezioni fungine del letto ungueale )
  • Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane dallo screening
  • TB attiva che richiede un trattamento nei 3 anni precedenti; i pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi latente e, se positivi, trattati secondo le linee guida della pratica locale prima di iniziare il trattamento con TCZ; sono ammissibili i pazienti trattati per tubercolosi senza recidiva entro 3 anni e i pazienti trattati per tubercolosi latente entro 3 anni.
  • Immunodeficienza primaria o secondaria (storia o attualmente attiva)
  • Evidenza di malattia maligna o tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti (eccetto carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o carcinoma in situ della cervice uterina che sono stati asportati e curati)
  • FCBP che non sono disposte a utilizzare un metodo contraccettivo efficace, come il preservativo, la sterilizzazione durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo la terapia farmacologica dello studio e le donne che allattano
  • Donne incinte
  • Uomini con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace, come preservativo, sterilizzazione o vera astinenza durante lo studio e per un minimo di 6 mesi dopo la terapia farmacologica in studio
  • Storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening

Esclusioni di laboratorio (allo screening)

  • Creatinina sierica >1,4 mg/dL nelle pazienti di sesso femminile e >1,6 mg/dL (nei pazienti di sesso maschile)
  • ALT o AST > 2 × ULN
  • Bilirubina totale > 2 x ULN
  • Conta piastrinica < 100 × 109/L
  • Emoglobina < 8,5 g/dL
  • Globuli bianchi < 3,0 × 109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili < 2,0 × 109/L
  • Conta linfocitaria assoluta < 0,5 × 109/L
  • Antigene di superficie dell'epatite B positivo, anticorpo anti-HBc, HIV o anticorpo dell'epatite C

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Doppio

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Tocilizumab
Tocilizumab Infusion RoAcemtra (UE) o Actemra (Resto del mondo)
Droga: Tocilizumab Infusion RoAcemtra (UE)
I pazienti del braccio sperimentale riceveranno TCZ per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 28 settimane
Altri nomi:
  • Actemra
Comparatore placebo: Placebo
Soluzione fisiologica allo 0,9%.
Droga: Tocilizumab Infusion RoAcemtra (UE)
I pazienti del braccio sperimentale riceveranno TCZ per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 28 settimane
Altri nomi:
  • Actemra
Droga: Soluzione fisiologica allo 0,9%.
I pazienti del braccio sperimentale riceveranno soluzione salina per via endovenosa una volta ogni 4 settimane per 16 settimane. Se necessario, i pazienti riceveranno "farmaci di salvataggio" dalla settimana 16 alla settimana 28.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Efficacia: variazione misurata del Physician's Global Assessment of disease activity (PGA)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Efficacia: misurata dal Physician's Global Assessment of disease activity (PGA) sarà valutata ad ogni visita

Il PGA si baserà su una scala a 5 punti (da 0 a 4):

0=nessuno (nessun) segni e sintomi clinici associati alla malattia*

  1. minimi segni e sintomi clinici associati alla malattia*
  2. segni e sintomi clinici associati alla malattia lieve*
  3. segni e sintomi clinici associati alla malattia moderati*
  4. segni e sintomi clinici associati alla malattia grave* *segno e sintomi per la valutazione del PGA: dolore toracico, dolore addominale, artralgia, artrite, eruzione cutanea, febbre (temperatura corporea ≥ 38,0°C). Al paziente viene chiesto di compilare un diario del paziente per aiutare il medico a giudicare l'endpoint primario PGA sarà il numero di pazienti che raggiungono una risposta adeguata al trattamento alla settimana 16, definita come: PGA ≤ 2 + VES o CRP normalizzata (quella che portato all'inclusione deve essere normalizzato) + SAA normalizzato
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza del trattamento-Eventi avversi emergenti-Determinazione del tasso di sedimentazione erittro (VES)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Per valutare la sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale). I test clinici di laboratorio per tutte le valutazioni rilevanti per lo studio saranno eseguiti a tutte le visite.

I test di laboratorio devono includere:

• VES [mm dopo 1 ora]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
remissione sierologica
Lasso di tempo: alla settimana 16, 28
Valutare la percentuale di pazienti con remissione sierologica alla settimana 16 + 28 (definita come CRP < 0,5 mg/dl)
alla settimana 16, 28
Livello SAAA
Lasso di tempo: alla settimana 16 + 28
Valutare la proporzione di pazienti con livello di SAA normalizzato alla settimana 16 + 28 (definito come SAA < 10 mg/l)
alla settimana 16 + 28

Altre misure di risultato

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione della proteina C-reattiva
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

PCR [mg/L]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione della conta delle cellule del sangue
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

conta completa delle cellule del sangue con differenziale [cellule/µl]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri sierici (creatinina)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

per valutare la sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

test di funzionalità chimica del siero:

Creatinina [mg/dl]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri renali (acido urico)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

per valutare la sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

test di funzionalità renale:

Acido urico [mg/dl]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri sierici e renali (velocità di filtrazione glomerulare)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

per valutare la sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

test di funzionalità renale:

VFG [ml/min]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri epatici (Gamma glutamiltransferasi (GGT))
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

GGT[UI/L]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri epatici (alanina- (ALT) -aminotransferasi)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

ALT [UI/L]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri epatici (alanina-aminotransferasi (AST))
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

AST[UI/L]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32
Incidenza di eventi avversi emergenti dal trattamento - Determinazione dei parametri epatici (Biliribun)
Lasso di tempo: alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

per valutare la sicurezza di TCZ in soggetti con FMF La sicurezza dei soggetti partecipanti sarà valutata mediante regolari esami clinici, test di laboratorio e segnalazione di eventi avversi. In caso di ricaduta, il medico discuterà ulteriori opzioni di trattamento con il paziente e avvierà un ulteriore trattamento (secondo lo standard locale).

Bilirubina [mg/dl]
alla settimana -4,0,4,8,12,16,20,24,28,32

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital Tuebingen

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

23 aprile 2018

Completamento primario (Effettivo)

30 ottobre 2020

Completamento dello studio (Effettivo)

30 ottobre 2020

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

11 dicembre 2017

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

19 febbraio 2018

Primo Inserito (Effettivo)

26 febbraio 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

18 novembre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

17 novembre 2020

Ultimo verificato

1 aprile 2019

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • TOFFIFE 1.1

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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