Tocilizumab para el tratamiento de la fiebre mediterránea familiar

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años y consentimiento informado por escrito
• FMF según los criterios de Tel Hashomer; con al menos una mutación heterocigota u homocigota del gen MEFV
• Respuesta inadecuada o intolerancia a la colchicina (respuesta inadecuada/intolerancia:

actividad de la enfermedad a pesar de la colchicina con al menos 2 x 0,5 mg/día o intolerancia a la colchicina)

• Ataque durante las últimas 12 semanas, definido como episodios de fiebre y/o pericarditis y/o serositis y/o afectación testicular y/o artritis y/o erupción tipo erisipela y

  • PCR > 0,5 mg/dl y/o VSG > 20 mm/h y/o SAA > 10 mg/dl
  • PGA >2
• Comprender y firmar voluntariamente un documento de consentimiento informado antes de cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
• Capacidad para cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP*) deben aceptar utilizar dos formas confiables de anticoncepción simultáneamente por contacto heterosexual durante al menos 28 días antes de comenzar el fármaco del estudio, mientras participan en el estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 6 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio. y debe aceptar pruebas de embarazo periódicas durante este período de tiempo para abstenerse de amamantar durante la participación en el estudio y 6 meses después de la interrupción del fármaco del estudio.
• Los hombres deben aceptar usar un condón de látex durante cualquier contacto sexual con FCBP mientras participen en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción de este estudio, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa para abstenerse de donar semen o esperma mientras toman tocilizumab/placebo y 6 meses después de la interrupción del tratamiento de este estudio.
• Todos los sujetos deben aceptar abstenerse de donar sangre mientras toman el fármaco del estudio y 6 meses después de la interrupción de este tratamiento del estudio.
• Todos los sujetos deben estar de acuerdo en no compartir la medicación.

Una mujer en edad fértil es una mujer sexualmente madura que: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ovariectomía bilateral; o 2) no ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, que ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

Criterio de exclusión:

Los sujetos que presenten cualquiera de los siguientes criterios no serán incluidos en el ensayo:

• Paciente que participa simultáneamente en otros ensayos clínicos de intervención
• Cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la selección o cirugía mayor planificada dentro de los 12 meses posteriores a la aleatorización
• Órganos trasplantados (excepto trasplante de córnea realizado más de 3 meses antes de la selección)

Exclusiones relacionadas con terapia previa o concomitante

• Tratamiento previo con TCZ
• Tratamiento con glucocorticosteroides >10 mg/día dentro de 1 semana; se puede administrar prednisolona ≤ 10 mg/día en una dosis estable durante todo el estudio
• Medicación analgésica, distinta del paracetamol o ibuprofeno o diclofenaco o colchicina, que se puede utilizar a una dosis estable durante todo el estudio y/o para el tratamiento de los ataques de FMF hasta la dosis diaria máxima permitida (paracetamol: 4000 mg/día, ibuprofeno: máximo 2400 mg/ día, diclofenaco máximo 150 mg/día; colchicina 12 mg/día) .
• Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 12 semanas (o 5 vidas medias del fármaco en investigación, lo que sea más largo) de la selección
• Tratamiento con Anakinra en la última semana antes del inicio (ptb), Canakinumab en las últimas 8 semanas antes del inicio
• Tratamiento con etanercept dentro de las 2 semanas; certolizumab pegol, abatacept o adalimumab dentro de las 6 semanas; golimumab e infliximab dentro de las 8 semanas ptb
• Rituximab dentro de las 24 semanas ptb
• Leflunomida dentro de las 12 semanas ptb (lavado posible),
• azatioprina, ciclofosfamida dentro de las 12 semanas ptb
• Inmunización con una vacuna viva/atenuada dentro de ≤ 4 semanas ptb
• Tratamiento previo con terapias que agotan las células, incluidos agentes en investigación o terapias aprobadas: anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 y anti-CD19
• Tratamiento con gammaglobulina intravenosa dentro de los 6 meses del inicio
• Tratamiento con plasmaféresis dentro de los 6 meses del inicio
• Cualquier tratamiento previo con agentes alquilantes como clorambucilo, o con irradiación linfoide total

Exclusiones relacionadas con la seguridad general

• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos humanos, humanizados o murinos
• Evidencia de enfermedad grave no controlada concomitante cardiovascular, del sistema nervioso, pulmonar (incluida la enfermedad pulmonar obstructiva), renal, hepática, psiquiátrica o gastrointestinal (GI)
• Antecedentes de diverticulitis, diverticulosis que requiere tratamiento con antibióticos o enfermedad ulcerativa crónica del tracto gastrointestinal inferior, como la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa u otras afecciones del tracto gastrointestinal inferior sintomáticas que podrían predisponer a un paciente a las perforaciones.
• Antecedentes o antecedentes activos conocidos de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras recurrentes (incluidas, entre otras, la tuberculosis (TB) y la enfermedad micobacteriana atípica, la hepatitis B y C, y el herpes zoster, pero excluyendo las infecciones fúngicas de los lechos ungueales )
• Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores a la selección o antibióticos orales dentro de las 2 semanas posteriores a la selección
• TB activa que requiere tratamiento en los 3 años anteriores; los pacientes deben someterse a pruebas de detección de TB latente y, si es positivo, recibir tratamiento de acuerdo con las pautas de práctica locales antes de iniciar el tratamiento con TCZ; Los pacientes tratados por TB sin recurrencia dentro de los 3 años y los pacientes tratados por TB latente dentro de los 3 años son elegibles.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa)
• Evidencia de enfermedad maligna o neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años anteriores (excepto carcinoma de células basales y de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino que han sido extirpados y curados)
• FCBP que no estén dispuestas a usar un método anticonceptivo eficaz, como condones, esterilización durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de la terapia con medicamentos del estudio y mujeres en período de lactancia
• Mujeres embarazadas
• Varones en edad reproductiva que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo eficaz, como condones, esterilización o verdadera abstinencia durante todo el estudio y durante un mínimo de 6 meses después del tratamiento farmacológico del estudio.
• Antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas en el año anterior a la selección

Exclusiones de laboratorio (en la selección)

• Creatinina sérica > 1,4 mg/dl en pacientes mujeres y > 1,6 mg/dl (en pacientes varones)
• ALT o AST > 2 × LSN
• Bilirrubina total > 2 x LSN
• Recuento de plaquetas < 100 × 109/L
• Hemoglobina < 8,5 g/dL
• Glóbulos blancos < 3,0 × 109/L
• Recuento absoluto de neutrófilos < 2,0 × 109/L
• Recuento absoluto de linfocitos < 0,5 × 109/L
• Antígeno de superficie de hepatitis B positivo, anticuerpo anti-HBc, VIH o hepatitis C