Tocilizumab pour le traitement de la fièvre méditerranéenne familiale

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans et consentement éclairé écrit
• FMF selon les critères de Tel Hashomer ; avec au moins une mutation hétérozygote ou homozygote du gène MEFV
• Réponse inadéquate ou intolérance à la colchicine (réponse inadéquate/intolérance :

activité de la maladie malgré la colchicine avec au moins 2 x 0,5 mg/jour ou intolérance à la colchicine)

• Crise au cours des 12 dernières semaines, définie par des épisodes de fièvre et/ou de péricardite et/ou de sérosite et/ou d'atteinte testiculaire et/ou d'arthrite et/ou d'éruption de type érysipèle et

  • CRP > 0,5 mg/dl et/ou VS > 20 mm/h et/ou SAA > 10 mg/dl
  • PGA> 2
• Comprendre et signer volontairement un document de consentement éclairé avant toute évaluation / procédure liée à l'étude.
• Capacité à respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Les femmes en âge de procréer (FCBP *) doivent accepter d'utiliser deux formes fiables de contraception simultanément à partir d'un contact hétérosexuel pendant au moins 28 jours avant de commencer le médicament à l'étude, tout en participant à l'étude (y compris les interruptions de dose), et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude et doit accepter des tests de grossesse réguliers pendant cette période pour s'abstenir d'allaiter pendant la participation à l'étude et 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude.
• Les hommes doivent accepter d'utiliser un préservatif en latex lors de tout contact sexuel avec FCBP tout en participant à l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt de cette étude, même s'il a subi une vasectomie réussie pour s'abstenir de donner du sperme ou du sperme pendant qu'il est sous tocilizumab/placebo et 6 mois après l'arrêt de ce traitement à l'étude.
• Tous les sujets doivent accepter de s'abstenir de donner du sang pendant le traitement à l'étude et 6 mois après l'arrêt de ce traitement à l'étude.
• Tous les sujets doivent accepter de ne pas partager de médicaments.

Une femme en âge de procréer est une femme sexuellement mature qui : 1) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou 2) n'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, qui a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Critère d'exclusion:

Les sujets présentant l'un des critères suivants ne seront pas inclus dans l'essai :

• Patient participant simultanément à d'autres essais cliniques interventionnels
• Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant le dépistage ou chirurgie majeure planifiée dans les 12 mois suivant la randomisation
• Organes transplantés (sauf greffe de cornée effectuée plus de 3 mois avant le dépistage)

Exclusions liées à un traitement antérieur ou concomitant

• Traitement antérieur avec TCZ
• Traitement avec des glucocorticostéroïdes > 10 mg/jour en 1 semaine ; la prednisolone ≤ 10 mg/jour peut être administrée à une dose stable tout au long de l'étude
• Médicament antalgique, autre que paracétamol ou ibuprofène ou diclofénac ou colchicine, pouvant être utilisé à dose stable tout au long de l'étude et/ou pour le traitement des crises de FMF à la dose journalière maximale autorisée (paracétamol : 4000mg/jour, ibuprofène : maximum 2400mg/ jour, diclofénac maximum 150 mg/jour ; colchicine 12 mg/jour) .
• Traitement avec tout agent expérimental dans les 12 semaines (ou 5 demi-vies du médicament expérimental, selon la plus longue des deux) suivant le dépistage
• Traitement par Anakinra au cours de la dernière semaine avant le départ (ptb), Canakinumab au cours des 8 dernières semaines avant le départ
• Traitement par étanercept dans les 2 semaines ; certolizumab pegol, abatacept ou adalimumab dans les 6 semaines ; golimumab et infliximab dans les 8 semaines ptb
• Rituximab dans les 24 semaines ptb
• Léflunomide dans les 12 semaines ptb (élimination possible),
• azathioprine, cyclophosphamide dans les 12 semaines ptb
• Immunisation avec un vaccin vivant/atténué dans les ≤ 4 semaines ptb
• Traitement antérieur avec des thérapies de déplétion cellulaire, y compris des agents expérimentaux ou des thérapies approuvées : anti-CD33, anti-CD52, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3 et anti-CD19
• Traitement par gammaglobuline intraveineuse dans les 6 mois suivant l'inclusion
• Traitement par plasmaphérèse dans les 6 mois suivant l'inclusion
• Tout traitement antérieur avec des agents alkylants comme le chlorambucil, ou avec une irradiation lymphoïde totale

Exclusions liées à la sécurité générale

• Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères aux anticorps humains, humanisés ou murins
• Preuve d'une maladie cardiovasculaire, du système nerveux, pulmonaire (y compris une maladie pulmonaire obstructive), rénale, hépatique, psychiatrique ou gastro-intestinale (GI) grave et incontrôlée
• Antécédents de diverticulite, de diverticulose nécessitant un traitement antibiotique ou de maladie ulcéreuse chronique de l'appareil digestif inférieur telle que la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse ou d'autres affections symptomatiques de l'appareil digestif inférieur susceptibles de prédisposer un patient aux perforations
• Courant actif connu ou antécédents d'infections bactériennes, virales, fongiques, mycobactériennes ou autres récurrentes (y compris, mais sans s'y limiter, la tuberculose (TB) et la maladie mycobactérienne atypique, l'hépatite B et C et le zona, mais à l'exclusion des infections fongiques du lit des ongles )
• Tout épisode majeur d'infection nécessitant une hospitalisation ou un traitement avec des antibiotiques IV dans les 4 semaines suivant le dépistage ou des antibiotiques oraux dans les 2 semaines suivant le dépistage
• TB active nécessitant un traitement au cours des 3 dernières années ; les patients doivent faire l'objet d'un dépistage de la tuberculose latente et, s'ils sont positifs, être traités conformément aux directives de pratique locales avant de commencer le traitement par TCZ ; les patients traités pour une tuberculose sans récidive dans les 3 ans et les patients traités pour une tuberculose latente dans les 3 ans sont éligibles.
• Immunodéficience primaire ou secondaire (antécédents ou actuellement actif)
• Preuve d'une maladie maligne ou de tumeurs malignes diagnostiquées au cours des 5 années précédentes (à l'exception des carcinomes basocellulaires et épidermoïdes de la peau ou des carcinomes in situ du col de l'utérus qui ont été excisés et guéris)
• FCBP qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace, telle que le préservatif, la stérilisation pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement médicamenteux de l'étude et les femmes qui allaitent
• Femmes enceintes
• Hommes en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser une méthode de contraception efficace, telle que le préservatif, la stérilisation ou l'abstinence véritable tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après le traitement médicamenteux de l'étude
• Antécédents d'abus d'alcool, de drogues ou de produits chimiques dans l'année précédant le dépistage

Exclusions de laboratoire (au dépistage)

• Créatinine sérique > 1,4 mg/dL chez les femmes et > 1,6 mg/dL (chez les hommes
• ALT ou AST > 2 × LSN
• Bilirubine totale > 2 x LSN
• Numération plaquettaire < 100 × 109/L
• Hémoglobine < 8,5 g/dL
• Globules blancs < 3,0 ×109/L
• Nombre absolu de neutrophiles < 2,0 × 109/L
• Numération lymphocytaire absolue < 0,5 × 109/L
• Antigène de surface de l'hépatite B positif, anti-HBc, VIH ou anticorps de l'hépatite C