Таво и пембролизумаб с химиотерапией или без нее у пациентов с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим ТНРМЖ

Критерии включения:

1. Субъекты с гистологически подтвержденным диагнозом неоперабельного местно-распространенного или метастатического ТНРМЖ.
2. Только для когорты 1 субъекты должны пройти как минимум 1 предшествующую линию системной химиотерапии или иммунотерапии, включающую одобренный режим.
3. Только для когорты 2 субъекты могли получать неоадъювантное и адъювантное лечение только в условиях неметастатического или операбельного заболевания, и у них не должно было прогрессировать в течение 6 месяцев после последней дозы (нео) адъювантной терапии.
4. Для обеих когорт 1 и 2 субъекты должны иметь окрашивание рецепторов эстрогена (ER) и рецепторов прогестерона (PR) <10% и быть отрицательными по рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) согласно иммуногистохимии (IHC) от 0 до 1+.
5. Только для когорты 2 субъекты должны пройти тестирование PD-L1 в соответствии с анализом Dako 22C3 Combined Positive Score (CPS), выполненным до дозирования. Предварительное тестирование будет приемлемым, если оно будет проведено в соответствии с требуемым анализом. В противном случае недавняя или вновь полученная биопсия при скрининге будет собрана для центрального определения экспрессии PD-L1.
6. Субъекты не должны иметь заболеваний, которые, по мнению Исследователя, поддаются потенциально излечивающему лечению.
7. Возраст ≥ 18 лет на день подписания информированного согласия.
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
9. Продолжительность жизни не менее 6 мес.
10. Иметь поддающееся измерению заболевание на основе RECIST v1.1 и по крайней мере одно анатомически отчетливое поражение кожи или подкожной клетчатки, доступное для электропорации, размером ≥ 0,3 см, и поражение должно быть точно измерено как минимум в одном измерении (самый длинный диаметр в плоскости измерения равен быть записаны).
11. Продемонстрируйте адекватную функцию органа, как определено ниже. Все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.
12. Для женщин детородного возраста отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до первого введения исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
13. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции за 30 дней до первого введения исследуемого препарата и в течение 120 дней после последнего приема исследуемого препарата (либо таво, либо пембролизумаб). Женщины могут быть хирургически бесплодными или иметь срок не менее 1 года после последней менструации.
14. Субъекты мужского пола должны быть хирургически стерильны или должны дать согласие на использование контрацепции во время исследования и не менее 120 дней после последнего дня приема исследуемого препарата.
15. Способны и готовы дать информированное согласие и следовать инструкциям исследования.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения.
2. Клинически активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами. по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
3. Только для когорты 2: интервал без признаков заболевания менее 6 месяцев после последней дозы (нео)адъювантной терапии.
4. Субъект, перенесший трансплантацию аллогенной ткани/параллельного органа.
5. Субъекты с электронными кардиостимуляторами или дефибрилляторами.
6. Субъект, у которого в анамнезе имеется вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
7. Субъекты, которые, как известно, являются положительными на антиген гепатита B (HBsAg) или ДНК вируса гепатита B (HBV), или антитело или РНК гепатита C. Активный гепатит С определяется известным положительным результатом на антитела к гепатиту С и известными количественными результатами определения РНК вируса гепатита С (ВГС), превышающими нижние пределы обнаружения анализа.
8. Субъект имеет диагноз иммунодефицита или получает хроническую системную стероидную терапию (в дозе преднизолона или его эквивалента, превышающую 10 мг/день) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации со Спонсором.
9. Субъекты, получившие вакцинацию живым вирусом в течение 30 дней после первой дозы лечения. Разрешены вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
10. Субъект имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу или другому моноклональному антителу против PD-1 и/или любому из его вспомогательных веществ.
11. Только для когорты 2: Субъект имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к наб-паклитакселу (абраксану). Пациент должен быть в состоянии переносить одобренную в исследовании химиотерапию.
12. Субъекты, которым переливали продукты крови (включая тромбоциты или эритроциты) или колониестимулирующие факторы (включая G-CSF, GM-CSF или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 3 недель до цикла исследования 1, день 1 (базовый уровень).
13. У субъекта в анамнезе был (неинфекционный) пневмонит, который требовал приема стероидов, или текущий пневмонит.
14. У субъекта в анамнезе интерстициальное заболевание легких.
15. У субъекта активная инфекция, требующая системной терапии.
16. Субъект имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать , по мнению лечащего следователя.
17. Субъект не выздоровел (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных ранее введенным агентом.
18. Участие в другом клиническом исследовании исследуемого противоракового средства или использование исследуемого устройства в течение 30 дней после скрининга.
19. Субъект имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать субъекту сотрудничать с требованиями исследования.
20. Субъекты, которые беременны или кормят грудью или ожидают зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы исследуемого лечения.