Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Трансплантация печени с помощью Tregs в UCSF (LITTMUS-UCSF)

22 апреля 2024 г. обновлено: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Исследование I/II фазы I/II аллоантиген-специфических Treg при трансплантации печени при отмене препарата

Это одноцентровое, проспективное, открытое, нерандомизированное клиническое исследование, изучающее клеточную терапию для облегчения отмены иммуносупрессии у реципиентов трансплантата печени.

Обзор исследования

Статус

Прекращено

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Исследователи в этом исследовании планируют зарегистрировать 9 участников. Приемлемые участники получат одну дозу продукта Treg (arTreg). Целевая доза составляет не менее 90 x 10^6 клеток.

Участники, которые успешно отказались от всех видов иммуносупрессии (ИС), будут подвергнуты исследовательской биопсии через 52 недели после прекращения ИС, чтобы определить, соответствуют ли они первичному результату эффективности операционной толерантности. Участники, признанные работоспособными, будут находиться под наблюдением до 104 недель после прекращения приема ИС. Участники, которым не удается отменить препарат через 52 недели, но до 104 недель, будут наблюдаться до 104 недели или 12 недель после возобновления иммуносупрессии, в зависимости от того, что дольше.

Участники, которым не удалось успешно отказаться от всех ИС, пройдут 104 недели высокоинтенсивного наблюдения за безопасностью после неудачной отмены иммуносупрессивной терапии.

*** ВАЖНОЕ ЗАМЕЧАНИЕ: *** Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний и Сеть по изучению иммунологической толерантности не рекомендуют прекращать иммуносупрессивную терапию реципиентам трансплантатов клеток, органов или тканей за пределами контролируемых клинических исследований под руководством врача. Прекращение назначенной иммуносупрессивной терапии может привести к серьезным последствиям для здоровья и должно выполняться только в определенных редких случаях по рекомендации и под руководством вашего лечащего врача.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

42

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

Право на участие:

Получатель:

  • Люди должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

    1. Способен понять и дать информированное согласие
    2. Заболевание печени в терминальной стадии, указанное для первичной одиночной трансплантации печени от живого или умершего донора.
    3. Согласие на использование контрацепции
    4. Для кандидатов с вирусом гепатита С (ВГС) в анамнезе, завершивших лечение ВГС, поддерживающих устойчивый вирусный ответ продолжительностью ≥24 недель ко дню трансплантации.
    5. Положительный тест на антитела к вирусу Эпштейна-Барр (EBV) и

    6. Прививки актуальны на основе рекомендаций Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) для лиц с заболеваниями печени и вакцинации взрослых, если только исследователь не установит, что проведение рекомендованной иммунизации не отвечает интересам пациента.

      Живой донор:

  • Живые доноры должны соответствовать всем следующим критериям, чтобы иметь право на участие в этом исследовании:

    1. Способен понять и дать информированное согласие
    2. Соответствует требованиям приемлемости клинического донора для конкретного места
    3. Соответствует производственным требованиям приемлемости донора в течение 7 дней до или после забора крови для производства, и
    4. Готовность предоставить соответствующие биологические образцы.

Умерший донор:

Умершие доноры должны соответствовать следующим критериям, чтобы их реципиенты оставались правомочными:

  1. Соответствует требованиям приемлемости клинического донора для конкретного места и
  2. Соответствует производственным требованиям приемлемости донора.

Примечание:

  • В этом исследовании есть несколько этапов.
  • Приемлемость оценивается во многих моментах времени в ходе исследования, чтобы оценить, безопасно ли участнику перейти к следующему этапу исследования.

Критерий исключения:

Получатель:

  • Лица, отвечающие любому из следующих критериев, не будут иметь права на участие в этом исследовании:

    1. История предыдущей трансплантации органов, тканей или клеток
    2. Для реципиентов, отрицательных по антителам к цитомегаловирусу (ЦМВ), необходим положительный донор (ЦМВ).
    3. Известные противопоказания к циклофосфамиду или месне
    4. Серологические признаки заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ)-1/2
    5. Необходимость постоянного приема антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов, кроме аспирина, прием которых нельзя безопасно прекратить как минимум на 1 неделю для безопасного выполнения биопсии печени.
    6. Терминальная стадия заболевания печени, вторичного по отношению к аутоиммунной этиологии (аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз или первичный склерозирующий холангит) или другие противопоказания к отмене препарата
    7. Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика последующих посещений.
    8. Любое условие, которое, по мнению исследователя, может помешать соблюдению режима исследования.
    9. Заболевания сердца в анамнезе (ишемическая болезнь сердца, требующая реваскуляризации, история или текущее лечение аритмии или признаки застойной сердечной недостаточности), если не получено разрешение кардиолога

    10. Любые прошлые или текущие медицинские проблемы, лечение или результаты, не перечисленные выше, которые, по мнению исследователя, могут:

      • представляют дополнительные риски от участия в исследовании,
      • препятствовать способности кандидата выполнять требования обучения, или

      • повлиять на качество или интерпретацию данных, полученных в ходе исследования

        • Это включает прошлую, настоящую или будущую регистрацию в исследованиях, которые влияют на соответствие требованиям во время конверсии эверолимуса (EVR).

    11. Злокачественное заболевание в анамнезе или любое сопутствующее злокачественное новообразование, за исключением:

      • гепатоцеллюлярная карцинома,
      • полностью вылеченная карцинома шейки матки in situ, или
      • полностью излеченная базально-клеточная карцинома.

    12. Хроническое использование системных глюкокортикоидов или других иммунодепрессантов или биологических иммуномодуляторов.

      Живой донор:

  • Критериев исключения для живых доноров нет.

Умерший донор:

- Критериев исключения для умерших доноров нет.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: арТрег

arTreg : аллоантиген-реактивные Т-регуляторные клетки

Исследуемым продуктом являются донорские аллоантиген-реактивные регуляторные Т-клетки (arTreg). Поддерживающая схема приема arTreg включает эверолимус, лейкаферез, циклофосфамид и месну.

Примечание. Участники, получившие по крайней мере минимальную дозу продукта Treg (arTreg) от 30 до <90 x10^6 общих клеток, будут включены в анализ намерения лечить.
Биологический: арТрег

Приемлемые участники получат одну дозу продукта Treg (arTreg). Целевая доза составляет не менее 90 x 10^6 клеток.

Способ введения: периферическая внутривенная (в/в) инфузия, вводимая в течение 20-30 мин.

Другие имена:
  • CD4+CD25+CD127[lo]Treg-клетки
  • донорские аллоантиген-реактивные регуляторные Т-клетки
Процедура: лейкаферез

Лейкаферез будет методом, используемым для выделения мононуклеарных клеток периферической крови (МКПК) у реципиента аллотрансплантата. Реципиент пройдет процедуру до начала режима кондиционирования циклофосфамидом.

Процедура в день -3 (-1 день) перед внутривенным вливанием продукта Treg (arTreg).

Другие имена:
  • аферез
Лекарство: циклофосфамид
40 мг/кг вводят внутривенно (в/в) после лейкафереза ​​и за 1-3 дня до инфузии продукта Treg (arTreg) в соответствии со стандартом медицинской помощи учреждения.
Другие имена:
  • СТХ
  • Цитоксан®
Лекарство: месна

Месну вводят:

  • Внутривенно для подавления геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и
  • В сочетании с циклофосфамидом, в соответствии с институциональной практикой CTX.
Другие имена:
  • Меснекс®
Лекарство: эверолимус
EVR одобрен для профилактики отторжения аллотрансплантата у взрослых, перенесших трансплантацию печени. В соответствии с протоколом: после трансплантации субъект сначала получит стандартный ИС с такролимусом (ТАС), а также продукт микофенолата и/или стероиды. Впоследствии будет проведена оценка на предмет соответствия требованиям для перехода на режим ИС на основе РВО и, когда это применимо, будет продолжена. После достижения оптимального минимального уровня РВО доза ТАС будет снижена. Когда целевые уровни EVR и TAC сохраняются в течение двух последовательных измерений, тест функции печени АЛТ (LFT) составляет ≤50 ЕД/л, GGT LFT ≤ верхней границы нормы или ≤ 1,5 раза выше исходного уровня GGT, субъект будет считаться успешно конверсированным. к режиму ИС на основе EVR. Дозы EVR будут вводиться/контролироваться/регулироваться с течением времени.
Другие имена:
  • Афинитор®
  • Зортресс®
  • ЭВР

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество функционально толерантных участников
Временное ограничение: 52 (± 4 недели) после последней дозы иммуносупрессии

Эксплуатационный допуск определяется как:

  • Прекращение любой иммуносупрессии (ИС) на 52 недели,
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТ) ≤ 50 ЕД/л для ≥ 2 измерений, разделенных ≥ 1 неделей за 6 недель до биопсии печени через 52 недели после последней дозы ИС, и
  • Биопсия печени через 52 недели (±4 недели) после введения последней дозы ИС, которая соответствует критериям биопсии операционной толерантности по оценке центральной патологии.
52 (± 4 недели) после последней дозы иммуносупрессии
Количество и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), связанных с исследуемым продуктом, arTreg
Временное ограничение: От введения arTreg до завершения участия в исследовании
  • НЯ будут относить к аллоантиген-реактивным Treg (arTreg), если сообщается о НЯ с возможной или связанной связью с arTreg.
  • Классификация: в соответствии с Руководством по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений NCI [NCI-CTCAE, версия 5.0, опубликовано 27 ноября 2017 г.].
От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Количество и тяжесть нежелательных явлений (НЯ), связанных с поддерживающим режимом: лейкаферез, циклофосфамид или месна
Временное ограничение: От ≤3 дней до инфузии arTreg до завершения участия в исследовании (до 3 месяцев)
  • В этом исследовании НЯ будут отнесены к поддерживающему режиму лечения, если о них будет сообщено с возможной или связанной связью с лейкаферезом, циклофосфамидом или месной.
  • Классификация: в соответствии с Руководством по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений NCI [NCI-CTCAE, версия 5.0, опубликовано 27 ноября 2017 г.].
От ≤3 дней до инфузии arTreg до завершения участия в исследовании (до 3 месяцев)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников, у которых развилось злокачественное новообразование
Временное ограничение: Время зачисления до завершения участия в исследовании (до 1,8 лет)
Количество участников, у которых диагностировано злокачественное новообразование любого типа.
Время зачисления до завершения участия в исследовании (до 1,8 лет)
Частота инфекций ≥3 степени тяжести после инфузии arTreg
Временное ограничение: От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Классификация: в соответствии с Руководством по общим терминологическим критериям для нежелательных явлений NCI [NCI-CTCAE, версия 5.0, опубликовано 27 ноября 2017 г.].
От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Количество подтвержденных биопсией случаев острого отторжения (AR) и/или клинического отторжения в любое время после инфузии аллоантиген-реактивных Treg (arTreg)
Временное ограничение: От введения arTreg до завершения участия в исследовании

Определения:

  • АР: Диагноз установлен в соответствии с глобальными критериями оценки Банфа.
  • Клиническое отторжение: участники, получающие эмпирическое лечение на основании клинических подозрений исследователя в случаях, когда биопсия не определена, или в редких случаях, когда биопсия не может быть выполнена.
От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Тяжесть подтвержденного биопсией острого отторжения (AR) и/или клинического отторжения в любое время после инфузии аллоантиген-реактивных Treg (arTreg)
Временное ограничение: От введения arTreg до завершения участия в исследовании

Интенсивность АР и/или случаев клинического отторжения будет оцениваться.

Определения:

  • АР: Диагноз установлен в соответствии с глобальными критериями оценки Банфа.
  • Клиническое отторжение: участники, получающие эмпирическое лечение на основании клинических подозрений исследователя в случаях, когда биопсия не определена, или в редких случаях, когда биопсия не может быть выполнена.
От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Количество случаев хронического отторжения в любое время после инфузии аллоантиген-реактивных Treg (arTreg)
Временное ограничение: От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Диагноз поставлен в соответствии с глобальными критериями оценки Банфа.
От введения arTreg до завершения участия в исследовании
Доля участников, которые успешно прекратили прием такролимуса
Временное ограничение: Посттрансплантационный период после завершения участия в исследовании

Доля участников, которые по протоколу:

  • выполнить право на отмену такролимуса,
  • впоследствии получить последнюю дозу такролимуса,
  • оставаться без такролимуса в течение ≥12 недель,
  • их функциональные тесты печени, АЛТ и ГГТ, составляют ≤50 Ед/л,

  • и их биопсия печени, выполненная в период от 12 до 26 недель после приема последней дозы такролимуса, соответствует результатам биопсии * для минимизации иммуносупрессии.

    • Результаты биопсии: Гистология печени будет оцениваться по центральной патологии. Результаты биопсии для минимизации иммуносупрессии согласно протоколу. Ссылка: Деметрис А.Дж., Беллами С., Хабшер С.Г. и др. Комплексная обновленная информация Рабочей группы Банфа по патологии аллотрансплантата печени, 2016 г.: введение в отторжение, опосредованное антителами. Am J Трансплантация 2016.
Посттрансплантационный период после завершения участия в исследовании
Продолжительность эксплуатационной толерантности
Временное ограничение: Посттрансплантационный период после завершения участия в исследовании
Продолжительность операционной толерантности определяется как время от достижения первичной конечной точки до возобновления иммуносупрессии (ИС) или до окончания участия в исследовании.
Посттрансплантационный период после завершения участия в исследовании

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Соавторы

PPD
Rho Federal Systems Division, Inc.
Immune Tolerance Network (ITN)

Следователи

  • Учебный стул: Sandy Feng, MD, PhD, University of California, San Francisco

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

22 апреля 2021 г.

Первичное завершение (Действительный)

6 марта 2023 г.

Завершение исследования (Действительный)

6 марта 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 августа 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 августа 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

31 августа 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

23 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

22 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 апреля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • DAIT ITN074ST
  • UM1AI109565 (Грант/контракт NIH США)
  • NIAID CRMS ID#: 38481 (Другой идентификатор: DAIT NIAID)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

ДА

Описание плана IPD

План состоит в том, чтобы поделиться данными по завершении исследования в ImmPort, долгосрочном архиве клинических и механистических данных из грантов и контрактов, финансируемых DAIT.

Сроки обмена IPD

Цель состоит в том, чтобы поделиться данными, доступными для общественности, в течение 24 месяцев после завершения исследования.

Критерии совместного доступа к IPD

Доступ к общедоступным данным ImmPort.

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться