Метастатический рак поджелудочной железы первой линии: 5FU/LV+Nal-IRI, гемцитабин+Nab-паклитаксел или последовательный двухмесячный режим 5FU/LV+Nal-IRI (FUNGEMAX)

Рак поджелудочной железы (РПЖ) является седьмой причиной рака и пятой причиной смерти от рака в Европе. От РПЖ происходит почти столько же смертей, сколько новых случаев, диагностируемых каждый год, что отражает неблагоприятный прогноз, обычно связанный с этим заболеванием. ПК коварен в начале и часто диагностируется поздно, на стадии метастатического распространения. Несмотря на успехи, достигнутые в лечении других более распространенных видов рака желудочно-кишечного тракта, лечение РПЖ лишь незначительное преимущество недавнего прогресса в онкологии желудочно-кишечного тракта и таргетная терапия на сегодняшний день существенно не изменила его прогноз.

Таким образом, уже более 10 лет гемцитабин является стандартом лечения метастатического РПЖ. Недавно сообщалось о двух положительных исследованиях фазы III при метастатическом РПЖ.

Во-первых, гемцитабин с комбинированной терапией наб-паклитаксел сравнивали с монотерапией гемцитабином у 861 рандомизированного пациента с метастатическим РПЖ. Результаты показали значительное улучшение частоты ответов (RR), выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS). Во-вторых, результаты исследования PRODIGE 4/ACCORD 11, в котором тестировалась схема FOLFIRINOX у пациентов с метастатическим РПЖ, наконец, дали надежду на значительное улучшение ВБП и ОВ по сравнению с гемцитабином. Однако профили безопасности FOLFIRINOX и гемцитабина плюс наб-паклитаксел, хотя и управляемые, были менее благоприятными, чем у гемцитабина. Эти режимы были связаны с более высокой частотой нейтропении 3-4 степени, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении, диареи и сенсорной невропатии 2-3 степени.

Иринотекан оказывает более сильное ингибирующее рост действие, чем цисплатин, митомицин С и фторурацил, на культивируемые клетки аденокарциномы поджелудочной железы. Однако в большинстве испытаний, проверяющих эту молекулу у пациентов с РПЖ, показатели ответа были низкими.

Таким образом, исследователь провел рандомизированное многоцентровое исследование фазы II для оценки этой стратегии последовательного лечения с использованием FOLFIRI.3 и гемцитабина попеременно в одной группе и монотерапии гемцитабином в другой группе у пациентов с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы без предварительного лечения. В этом исследовании стратегия FIRGEM представляется эффективным вариантом лечения первой линии у пациентов с метастатическим РПЖ в хорошем состоянии. Первичная конечная точка была достигнута при частоте ВБП через 6 месяцев 44,9% в группе FIRGEM, в то время как применение только гемцитабина оказалось неэффективным (25,7%). Этот хороший показатель ВБП через 6 месяцев сохранялся через 12 и 18 месяцев (26,2% и 18% соответственно), хотя медиана ВБП составила 5,0 месяцев. Кроме того, в группе FIRGEM наблюдалась впечатляющая частота объективных ответов (40%) по сравнению с группой гемцитабина (11,4%). Эти результаты подтверждают результаты начального исследования II фазы, в котором оценивалась схема FOLFIRI.3 (37,5% объективных ответов) (15) у пациентов с РПЖ, и выгодно отличаются от 31,6% и 23%, о которых сообщалось в двух исследованиях, оценивающих FOLFIRINOX и гемцитабин + наб. -паклитаксел соответственно.

Медиана общей выживаемости составила 11 месяцев в группе FIRGEM по сравнению с 8,2 месяца в группе гемцитабина (ОР: 0,710). 95% ДИ: 0,457-1,103). И здесь экспериментальная группа дала хорошие результаты со средней общей выживаемостью в диапазоне значений, зарегистрированных для FOLFIRINOX (11,1 месяца). Профиль безопасности стратегии FIRGEM показал, что гематологическая и желудочно-кишечная токсичность были более важными, чем при применении только гемцитабина. Интересно, что при нашей схеме лечения не наблюдалось ограничивающей сенсорной невропатии, а в группе FIRGEM по сравнению с группой гемцитабина наблюдалось значительное увеличение времени до окончательного ухудшения качества жизни. Этот эффект наблюдался для всех доменов.

Учитывая, что наб-паклитаксел значительно улучшает исходы у пациентов с метастатическим РПЖ в сочетании с гемцитабином, добавление этого препарата к стратегии FIRGEM может представлять особый интерес. И исследование PRODIGE 37 проверило эту комбинацию в рандомизированном исследовании фазы II, недавно закрытом для включения. Это исследование позволило бороться с раком с помощью 4 различных препаратов без какой-либо перекрестной резистентности, описанной между ними, при последовательном применении в течение первых 4 месяцев лечения. Более того, «период покоя» без наб-паклитаксела может значительно отсрочить возникновение кумулятивной нейропатии, индуцированной этой молекулой, и оптимизировать ее использование с такой стратегией, подобной «стоп-иди». Результаты ожидаются в начале 2018 года.

Совсем недавно был разработан и испытан на пациентах с раком поджелудочной железы липосомальный иринотекан. Он содержит свободное основание иринотекана, инкапсулированное в липосомальные наночастицы, которые дольше удерживают иринотекан в кровотоке, защищенном от превращения в его активный метаболит (SN-38), и используют локальную макрофагально-опосредованную активность. активация, которая будет увеличивать и продлевать внутриопухолевые уровни как иринотекана, так и SN-38. В исследовании фазы II 40 пациентов с МПА, ранее получавших терапию на основе гемцитабина, монотерапия нал-ИРИ привела к медиане общей выживаемости 5,2 месяца и управляемому профилю токсичности. Затем было проведено исследование III фазы NAPOLI-1, в котором сравнивали три группы химиотерапии у пациентов, ранее получавших терапию на основе гемцитабина: липосомальный иринотекан (MM-398 или nal-IRI) отдельно или в сочетании с 5-фторурацилом и фолиевой кислотой, а также 5-фторурацил и фолиевую кислоту. кислота одна. Комбинация nal-IRI и 5FU/LV была более эффективной, чем только 5FU или только Nal-IRI (медиана ОВ 6,1 против 4,2 и 4,9 месяцев соответственно (HR: 0,67; p = 0,012). Повышение гематологической и желудочно-кишечной токсичности также наблюдалось в группах Nal-IRI, но было управляемым. Nal-IRI плюс 5FU и фолиновая кислота увеличивают выживаемость у пациентов с метастатической аденокарциномой протоков поджелудочной железы, которые ранее получали терапию на основе гемцитабина. В условиях, когда вариантов лечения второй линии недостаточно, эта комбинация является важным новым вариантом лечения метастатической аденокарциномы поджелудочной железы.

Принимая во внимание все эти данные, исследователь предлагает провести рандомизированное исследование фазы II, в котором будет тестироваться стандартная непрерывная схема Гемцитабин + Nab-паклитаксел по сравнению с Nal-IRI+5FU/LV по сравнению с Nal-IRI+5FU/LV в течение двух месяцев с последующим применением гемцитабина + Nab- паклитаксел в течение двух месяцев, прежде чем снова начать прием Nal-IRI. Это позволит i) получить данные об эффективности и переносимости комбинации Nal-IRI/5FU в условиях первой линии, ii) протестировать новую последовательную стратегию с Nal-IRI в отношении интересных результатов, полученных во второй и третьей линиях. лечение рака поджелудочной железы, iii) для контроля наших результатов в экспериментальных группах с одним из двух мировых стандартных схем первой линии: гемцитабин + Nab-паклитаксел.