Иммуногенность и безопасность четырехвалентной вакцины-кандидата против денге (TDV) у взрослых, не инфицированных флавивирусами, и взрослых, невосприимчивых к денге
19 августа 2025 г. обновлено: Takeda
Открытое исследование фазы 2 для изучения гуморальных и клеточно-опосредованных иммунных реакций и безопасности четырехвалентной вакцины-кандидата против денге (TDV), вводимой подкожно здоровым взрослым, не инфицированным флавивирусами и невосприимчивым к денге
Целью данного исследования является оценка реакции нейтрализующих антител против каждого серотипа денге после вакцинации.
Обзор исследования
Подробное описание
Вакцина, которую тестируют в этом исследовании, представляет собой тетравалентную вакцину-кандидат против денге (TDV) компании Takeda. TDV тестируется для защиты людей от лихорадки денге. В этом исследовании будут рассмотрены иммуногенность и безопасность TDV у взрослых, ранее не инфицированных флавивирусами, и невосприимчивых к денге.
В исследовании примут участие около 44 пациентов. Участники будут разделены на две группы на основании результатов серологического тестирования, проведенного исследовательским центром вне рамок данного исследования (до 70 дней [10 недель] до дня 1 [месяца 0]):
Группа 1: Участники, ранее не получавшие флавивирусы Группа 2: Участники с иммунитетом к денге
Все участники получат подкожную инъекцию TDV в день 1 (месяц 0) и день 90 (месяц 3).
Это испытание будет проводиться в Соединенных Штатах. Общее время участия в этом исследовании составляет 12 месяцев. Участники будут неоднократно посещать клинику и через 9 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для последующей оценки.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
30
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Illinois
-
Peoria, Illinois, Соединенные Штаты, 61614
- Optimal Research
-
-
Oregon
-
Portland, Oregon, Соединенные Штаты, 97239
- Oregon Health and Science University
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 18 лет до 60 лет (Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Да
Описание
Критерии включения:
- Состояние здоровья на момент включения в исследование согласно истории болезни, медицинскому осмотру (включая жизненные показатели) и клиническому заключению исследователя.
- Только группа 1: иммунологически наивные в отношении денге, Зика, желтой лихорадки (ЖЛ), японского энцефалита (ЯЭ), Западного Нила (ЗН) (на основе отрицательных результатов обнаружения анти-DENV, анти-Зика, анти-ЖЛ, анти- ЯЭ, антитела против ЗН), подтвержденные серологическим тестированием, проведенным исследовательским центром вне рамок данного исследования (до 70 дней [10 недель] до дня 1 [месяц 0]).
- Только группа 2: серология соответствует первичной инфекции DENV-1 или DENV-3 (определяется как определяемые нейтрализующие антитела только против DENV-1 или DENV-3, или титры DENV-1 или DENV-3 в ≥4 раза выше, чем титры для 2 других серотипов денге), подтвержденных серологическим тестированием, проведенным исследовательским центром вне рамок данного исследования (до 70 дней [10 недель] до дня 1 [месяца 0]).
Критерий исключения:
- Имеет клинически активную значимую инфекцию (по оценке исследователя) или температуру тела ≥38°C (100,4°F) в течение 3 дней от предполагаемой даты вакцинации.
- Имеет в анамнезе прогрессирующее или тяжелое неврологическое расстройство, судорожное расстройство или нейровоспалительное заболевание (например, синдром Гийена-Барре).
Известные или подозреваемые нарушения/изменения иммунной функции, включая:
- Постоянное использование пероральных стероидов (эквивалентно 20 мг/сут преднизона ≥12 недель и/или ≥2 мг/кг массы тела/сут преднизолона ≥2 недель) в течение 60 дней до дня 1 (месяц 0) (использование ингаляционных, интраназальных , или топические кортикостероиды разрешены).
- Прием парентеральных стероидов (эквивалентно 20 мг/сут преднизона ≥12 недель и/или ≥2 мг/кг массы тела/сут преднизона ≥2 недель) в течение 60 дней до дня 1 (месяц 0).
- Введение иммуноглобулинов и/или любых продуктов крови в течение 3 месяцев до дня 1 (месяц 0) или запланированное введение во время исследования.
- Прием иммуностимуляторов в течение 60 дней до 1-го дня (0-й месяц).
- Иммуносупрессивная терапия, такая как противораковая химиотерапия или лучевая терапия в течение 6 месяцев до дня 1 (месяц 0).
- Известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или заболевание, связанное с ВИЧ.
- Заражение вирусом гепатита С.
- Генетический иммунодефицит.
- Имеет запланированную вакцинацию (во время проведения испытания) против любого флавивируса, отличного от денге (например, Зика, ЖЛ, ЯЭ, ВН, клещевого энцефалита или энцефалита Мюррей-Вэлли).
- Запланированная поездка (во время проведения испытания) в любой район, эндемичный по лихорадке денге.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Профилактика
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: TDV: не подвержен флавивирусам
Тетравалентная вакцина против денге (TDV) 0,5 мл, подкожная (п/к) инъекция один раз в день 1 (первая доза), а затем на день 90 (вторая доза).
В эту группу были включены участники, ранее не принимавшие флавивирус.
|
Подкожная инъекция TDV включала 1 молекулярно охарактеризованный аттенуированный штамм вируса денге и 3 химерных штамма вируса денге с активностью не менее 3,3, 2,7, 4,0 и 4,5 log10 бляшкообразующих единиц (БОЕ) на дозу TDV-1, TDV-. 2, ТДВ-3 и ТДВ-4 соответственно.
|
|
Экспериментальный: TDV: DENV Иммунитет: DENV-1 положительный
TDV 0,5 мл, подкожная инъекция один раз в день 1 (первая доза), а затем на день 90 (вторая доза). В эту группу были включены участники с серологическими показателями, соответствующими первичному заражению вирусом денге дикого типа серотипа-1 (DENV-1). |
Подкожная инъекция TDV включала 1 молекулярно охарактеризованный аттенуированный штамм вируса денге и 3 химерных штамма вируса денге с активностью не менее 3,3, 2,7, 4,0 и 4,5 log10 бляшкообразующих единиц (БОЕ) на дозу TDV-1, TDV-. 2, ТДВ-3 и ТДВ-4 соответственно.
|
|
Экспериментальный: TDV: DENV Иммунитет: DENV-3 положительный
TDV 0,5 мл, подкожная инъекция один раз в день 1 (первая доза), а затем на день 90 (вторая доза). В эту группу были включены участники с серологией, соответствующей первичной инфекции DENV-3. |
Подкожная инъекция TDV включала 1 молекулярно охарактеризованный аттенуированный штамм вируса денге и 3 химерных штамма вируса денге с активностью не менее 3,3, 2,7, 4,0 и 4,5 log10 бляшкообразующих единиц (БОЕ) на дозу TDV-1, TDV-. 2, ТДВ-3 и ТДВ-4 соответственно.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Средние геометрические титры (GMT) нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 15-й день
Временное ограничение: День 15
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью теста микронейтрализации 50% (MNT50).
|
День 15
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 30-й день (1-й месяц)
Временное ограничение: День 30 (Месяц 1)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 30 (Месяц 1)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 60-й день (2-й месяц)
Временное ограничение: День 60 (2-й месяц)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 60 (2-й месяц)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 90-й день (3-й месяц)
Временное ограничение: День 90 (3-й месяц)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 90 (3-й месяц)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 105-й день
Временное ограничение: День 105
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 105
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 120-й день (4-й месяц)
Временное ограничение: День 120 (4-й месяц)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 120 (4-й месяц)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 150-й день (5-й месяц)
Временное ограничение: День 150 (месяц 5)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 150 (месяц 5)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 180-й день (6-й месяц)
Временное ограничение: День 180 (6-й месяц)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 180 (6-й месяц)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 270-й день (9-й месяц)
Временное ограничение: День 270 (9-й месяц)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 270 (9-й месяц)
|
|
GMT нейтрализующих антител для каждого из четырех серотипов денге на 360-й день (12-й месяц)
Временное ограничение: День 360 (месяц 12)
|
СГТ нейтрализующих антител измеряли для каждого из четырех серотипов денге: DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4 с помощью MNT50.
|
День 360 (месяц 12)
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников с ожидаемыми местными реакциями (в месте инъекции) после каждой вакцинации
Временное ограничение: В течение 7 дней после введения каждой дозы вакцины в 1-й день (0-й месяц) и 90-й день (3-й месяц)
|
Запрошенные местные НЯ (в месте инъекции) собирались участниками с помощью дневниковых карточек в течение 7 дней после вакцинации и включали боль в месте инъекции [степень 0 (нет боли), 1 (легкая: нет вмешательства в повседневную деятельность), 2 (умеренная: вмешательство в повседневную деятельность). ежедневная активность с лечением или без него) и 3 (тяжелая: предотвращает ежедневную активность с лечением или без него)], эритема в месте инъекции [степень 0 (<25 мм), 1 (25–<50 мм), 2 (>50–<100) мм), 3 (> 100 мм)] и отек в месте инъекции [степень 0 (<25 мм), 1 (25 - < 50 мм), 2 (>50 - < 100 мм), 3 (> 100 мм)].
Указываются только категории, в которых был хотя бы 1 участник.
|
В течение 7 дней после введения каждой дозы вакцины в 1-й день (0-й месяц) и 90-й день (3-й месяц)
|
|
Процент участников с ожидаемыми системными реакциями после каждой вакцинации
Временное ограничение: В течение 14 дней после введения каждой дозы вакцины в 1-й день (0-й месяц) и 90-й день (3-й месяц)
|
Запрошенные системные НЯ собирались участниками с помощью дневниковых карточек в течение 14 дней после вакцинации и включали лихорадку, головную боль, астению, недомогание и миалгию.
Степени тяжести: степень 0: нет, степень 1: легкая (нет вмешательства в повседневную деятельность), степень 2: умеренная (вмешательство в повседневную деятельность с лечением или без него), степень 3: тяжелая (предотвращает нормальную повседневную активность с лечением или без него). .
Системное НЯ в виде лихорадки (определяемой как температура тела ≥ 100,4°F, независимо от выбранного метода) определялось на основе ежедневных показателей температуры, регистрируемых в течение 14 дней после вакцинации.
Указываются только категории, в которых был хотя бы 1 участник.
|
В течение 14 дней после введения каждой дозы вакцины в 1-й день (0-й месяц) и 90-й день (3-й месяц)
|
|
Процент участников, по крайней мере, с одним нежелательным нежелательным явлением (НЯ) после каждой вакцинации
Временное ограничение: До 28 дней (день вакцинации + 27 дней) после введения каждой дозы вакцины, введенной в 1-й день (0-й месяц) и 90-й день (3-й месяц)
|
НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у участника клинического исследования, которому вводили исследуемую вакцину; оно не обязательно должно иметь причинно-следственную связь с введением исследуемой вакцины.
|
До 28 дней (день вакцинации + 27 дней) после введения каждой дозы вакцины, введенной в 1-й день (0-й месяц) и 90-й день (3-й месяц)
|
|
Процент участников с НЯ, получившими медицинское обслуживание (MAAE)
Временное ограничение: От первой вакцинации (день 1) до окончания исследования (день 360 [12 месяц])
|
MAAE определялись как НЯ, приводившие к посещению медицинского работника или со стороны медицинского работника, включая посещение отделения неотложной помощи, но не соответствующие критериям серьезности.
|
От первой вакцинации (день 1) до окончания исследования (день 360 [12 месяц])
|
|
Процент участников с ответом на четырехвалентную вакцину против лихорадки денге (TDV) с помощью иммуноферментного интерферона-гамма (IFN-γ) (ELISpot)
Временное ограничение: Дни 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 120 (4-й месяц), 180 (6-й месяц), 360 (12-й месяц)
|
Ответ IFN-γ ELISpot > в 3 раза выше по сравнению с исходным уровнем (без пептида) и ≥5 пятен на 10^6 мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) определялся как клеточный иммунный ответ.
Сообщалось о клеточном иммунном ответе на любой пул пептидов.
Пулы пептидов включали премембранную оболочку (prME), капсид (C), неструктурные белки (NS): NS1, NS2, NS3, NS4 и NS5 для DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4. .
|
Дни 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 120 (4-й месяц), 180 (6-й месяц), 360 (12-й месяц)
|
|
Величина клеточного иммунного ответа оценивается по количеству пятнообразующих клеток [SFC]/10^6 мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC), измеренных с помощью IFN-γ ELISpot. Ответы на TDV
Временное ограничение: Дни 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 120 (4-й месяц), 180 (6-й месяц), 360 (12-й месяц)
|
Величину клеточного иммунного ответа оценивали по количеству SFC/10^6 РВМС.
Ответ IFN-γ ELISpot> в 3 раза выше по сравнению с исходным уровнем (без пептида) и ≥5 пятен на 10^6 РВМС определяли как клеточный иммунный ответ.
Сообщалось о клеточном иммунном ответе на любой пул пептидов.
Пулы пептидов включали prME, C, NS1, NS2, NS3, NS4 и NS5 для DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4.
|
Дни 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 120 (4-й месяц), 180 (6-й месяц), 360 (12-й месяц)
|
|
Характеристика фенотипа клеточного иммунного ответа на TDV, оцениваемая как процент от общего количества CD4+ Т-клеток с помощью внутриклеточного окрашивания цитокинами (ICS)
Временное ограничение: Дни 15, 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 105, 120 (4-й месяц) и 360 (12-й месяц).
|
Фенотипическую характеристику клеточного иммунного ответа проводили у подгруппы участников с ответами IFN-γ ELISPOT >50 SFC/10^6 клеток и наличием достаточного количества клеток.
Маркеры включали кластер дифференцировки (CD) 4, CD8, IFN-γ, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-2 (IL-2).
Пулы пептидов включали C, NS1, NS2/4, NS3, NS5 для DENV-2 и prME для DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4.
|
Дни 15, 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 105, 120 (4-й месяц) и 360 (12-й месяц).
|
|
Характеристика фенотипа клеточного иммунного ответа на TDV, оцениваемая как процент от общего количества CD8+ Т-клеток с помощью внутриклеточного окрашивания цитокинами (ICS)
Временное ограничение: Дни 15, 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 105, 120 (4-й месяц) и 360 (12-й месяц).
|
Фенотипическую характеристику клеточного иммунного ответа проводили у подгруппы участников с ответами IFN-γ ELISPOT >50 SFC/10^6 клеток и наличием достаточного количества клеток.
Маркеры включали CD4, CD8, IFN-γ, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерлейкин-2 (IL-2).
Пулы пептидов включали C, NS1, NS2/4, NS3, NS5 для DENV-2 и prME для DENV-1, DENV-2, DENV-3 и DENV-4.
|
Дни 15, 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 105, 120 (4-й месяц) и 360 (12-й месяц).
|
|
Процент участников с вакцинной виремией для каждого из четырех штаммов вакцины после вакцинации
Временное ограничение: Дни 6, 9, 12, 15, 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 96, 99, 102, 105, 120 (4-й месяц)
|
Вакцинную виремию оценивали для каждого из четырех серотипов вакцинных штаммов: TDV-1, TDV-2, TDV-3 и TDV-4.
Вакцинную вирусную рибонуклеиновую кислоту (РНК) обнаруживали с помощью количественного анализа полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (qRT-PCR).
Проценты округлялись до ближайшего десятичного знака.
|
Дни 6, 9, 12, 15, 30 (1-й месяц), 90 (3-й месяц), 96, 99, 102, 105, 120 (4-й месяц)
|
|
Продолжительность вакцинной виремии для каждого из четырех штаммов вакцины после вакцинации
Временное ограничение: До 120-го дня (4-й месяц)
|
Продолжительность вакцинной виремии для каждого вакцинного штамма определяли как дату последнего обнаружения вакцинной виремии (положительный результат) до даты первого обнаружения вакцинной виремии (положительный результат) + 1 день.
Его оценивали для каждого из четырех вакцинных штаммов: TDV-1, TDV-2, TDV-3 и TDV-4.
Вакцинную вирусную РНК выявляли методом qRT-PCR.
В набор анализа безопасности вошли все участники, получившие хотя бы 1 дозу пробной вакцины.
|
До 120-го дня (4-й месяц)
|
|
Уровень вакцинной виремии для каждого из четырех штаммов вакцины после вакцинации
Временное ограничение: Дни 6, 9, 12 и 15.
|
Вакцинную виремию оценивали для каждого из четырех серотипов вакцинных штаммов: TDV-1, TDV-2, TDV-3 и TDV-4.
Вакцинную вирусную РНК выявляли методом qRT-PCR.
|
Дни 6, 9, 12 и 15.
|
|
Процент участников с серьезными нежелательными явлениями (СНЯ)
Временное ограничение: От первой вакцинации (день 1) до окончания исследования (день 360 [12-й месяц])
|
SAE определяется как любое неблагоприятное медицинское явление или эффект, который при любой дозе приводит к смерти, является опасным для жизни, требует стационарной госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к стойкой или / значительной инвалидности / недееспособности, является врожденной аномалией / врожденным дефектом. или является важным с медицинской точки зрения по причинам, отличным от вышеупомянутых критериев.
|
От первой вакцинации (день 1) до окончания исследования (день 360 [12-й месяц])
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Medical Director, Takeda
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
28 декабря 2018 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 марта 2021 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 марта 2021 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
13 ноября 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
15 ноября 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
19 ноября 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
8 сентября 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 августа 2025 г.
Последняя проверка
1 августа 2025 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- DEN-210
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
ДА
Описание плана IPD
Takeda предоставляет доступ к деидентифицированным данным отдельных участников (IPD) для соответствующих исследований, чтобы помочь квалифицированным исследователям в решении законных научных задач (обязательство Takeda по обмену данными доступно на https://clinicaltrials.takeda.com/takedas-commitment?commitment= 5).
Эти IPD будут предоставляться в безопасной исследовательской среде после утверждения запроса на обмен данными и в соответствии с условиями соглашения об обмене данными.
Критерии совместного доступа к IPD
IPD из подходящих исследований будет передан квалифицированным исследователям в соответствии с критериями и процессом, описанным на https://vivli.org/ourmember/takeda/.
По утвержденным запросам исследователям будет предоставлен доступ к анонимным данным (для соблюдения конфиденциальности пациентов в соответствии с применимыми законами и правилами) и к информации, необходимой для достижения целей исследования в соответствии с условиями соглашения об обмене данными.
Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации
- STUDY_PROTOCOL
- САП
- МКФ
- КСО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Да
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .