Исследование TAK-788 у взрослых японцев с немелкоклеточным раком легкого

Критерии включения:

Общие критерии включения (как в части фазы 1, так и в части фазы 2);

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥20 лет.
2. Должен иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1. Ранее облученные поражения нельзя использовать в качестве целевых поражений, за исключением случаев однозначного радиологического прогрессирования после лучевой терапии.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
4. Минимальная продолжительность жизни 3 месяца и более.

5. Адекватная функция почек и печени, определяемая по следующим критериям:

   • Общий билирубин сыворотки ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН) (≤3,0 × ВГН для пациентов с синдромом Жильбера или если нарушения функции печени обусловлены основным злокачественным новообразованием);

   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤2,5 × ВГН (или ≤5 × ВГН, если нарушение функции печени связано со злокачественным новообразованием);

   • Предполагаемый клиренс креатинина ≥30 мл/мин (рассчитано по уравнению Кокрофта-Голта);

   •Альбумин сыворотки ≥2 г/дл; а также

   • Липаза сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН; а также

   • Уровень амилазы в сыворотке ≤1,5 ​​× ВГН, если только повышение уровня амилазы в сыворотке не связано с изоферментами слюны.

6. Адекватная функция костного мозга определяется по следующим критериям:

   • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л;
   • Количество тромбоцитов ≥75 × 109/л в части фазы 1 и ≥100 × 109/л в части фазы 2; а также
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл.
7. Нормальный интервал QT на скрининговой ЭКГ, определяемый как QTcF ≤450 мс у мужчин или ≤470 мс у женщин.

8. Пациенты женского пола, которые:

   • Находится в постменопаузе (естественная аменорея, а не по другим медицинским показаниям) в течение как минимум 1 года до визита для скрининга, ИЛИ
   • Хирургически стерильны, ИЛИ
   • Если они обладают детородным потенциалом, соглашаются применять 1 высокоэффективный негормональный метод контрацепции и 1 дополнительный эффективный (барьерный) метод (см. Раздел 8.7.1) одновременно с момента подписания формы информированного согласия (МКФ ) через 30 дней после последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
   • Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.

Примечание. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстинентный синдром, прием только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.

Пациенты мужского пола, даже после хирургической стерилизации (т. е. после вазэктомии), которые:

• Согласитесь применять эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследуемого препарата и в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, ИЛИ
• Согласитесь практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта.

Примечание. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы), абстинентный синдром, прием только спермицидов и лактационная аменорея не являются приемлемыми методами контрацепции.

9. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для будущего медицинского обслуживания.

10.Готовность и способность соблюдать запланированные визиты и учебные процедуры.

• Критерии включения для конкретных фаз (этап 1, часть);

  1. Иметь гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (и не являющийся кандидатом на радикальную терапию) (стадия IIIB) или метастатический НМРЛ (стадия IV).

  2. Рефрактерность к стандартным доступным методам лечения. 3. Все проявления токсичности, вызванные предшествующей терапией, уменьшились до степени ≤ 1 в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v5.0) или уменьшились до исходного уровня на момент введения первой дозы TAK-788. Примечание: алопеция >1 степени, связанная с лечением, или периферическая невропатия степени 2, связанная с лечением, допускается, если считается необратимой.

• Критерии включения для конкретных фаз (этап 2, часть);

  1. Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный, не подходящий для окончательной терапии, рецидивирующий или метастатический (стадия IV) НМРЛ.
  2. Отсутствие ранее системного лечения местно-распространенного или метастатического заболевания (за исключениями, указанными ниже): Неоадъювантная или адъювантная химиотерапия/иммунотерапия при стадиях I–III или комбинированная химиотерапия/лучевая терапия при местно-распространенном заболевании разрешены, если они завершены >6 месяцев до развития метастатическое заболевание.
  3. Документированная вставка экзона 20 в каркас EGFR (включая A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH или любую другую мутацию вставки экзона 20 в каркас) с помощью местного теста, который был аналитически подтвержден в соответствии с рекомендациями местных властей. Мутация вставки экзона 20 EGFR может быть либо отдельно, либо в сочетании с другими мутациями EGFR или HER2, за исключением общих мутаций EGFR (экзон 19 del или L858R).

  4. Доступна адекватная опухолевая ткань, как из первичных, так и из метастатических очагов, для подтверждения в центральной лаборатории мутации вставки экзона 20 в рамке считывания EGFR. Примечание: перед введением первой дозы TAK-788 не требуется подтверждения положительного результата центрального теста.

     Критерий исключения:

     Общие критерии исключения (как в части фазы 1, так и в части фазы 2);

  1. У вас диагностировано другое первичное злокачественное новообразование, отличное от НМРЛ, за исключением адекватно леченного немеланомного рака кожи или рака шейки матки in situ; окончательно вылеченный неметастатический рак предстательной железы; или пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием, у которых окончательно отсутствовали рецидивы по крайней мере через 3 года после постановки диагноза другого первичного злокачественного новообразования.
  2. Перенесли серьезную операцию в течение 28 дней до первой дозы TAK-788. Разрешены небольшие хирургические процедуры, такие как установка катетера или минимально инвазивная биопсия.
  3. Имеют текущую компрессию спинного мозга (симптомную или бессимптомную и выявляемую рентгенологически) или лептоменингеальное заболевание (симптомное или бессимптомное).
  4. Имеют значительное, неконтролируемое или активное сердечно-сосудистое заболевание, включая, но не ограничиваясь:
• Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата;
• Нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до первой дозы;
• Застойная сердечная недостаточность в течение 6 месяцев до первой дозы;
• Наличие в анамнезе клинически значимой (по определению лечащего врача) предсердной аритмии;
• Любая история желудочковой аритмии; или же

• Нарушение мозгового кровообращения или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до введения первой дозы.

  5. У вас неконтролируемая гипертония. Пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.

  6. В настоящее время лечится лекарствами, которые, как известно, связаны с развитием Torsades de Pointes.

  7. Имеют текущую или активную инфекцию, включая, помимо прочего, необходимость внутривенного введения антибиотиков. Иметь известную историю ВИЧ-инфекции. Тестирование на ВИЧ не требуется при отсутствии анамнеза. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) могут быть зачислены, если ДНК вируса гепатита В (ВГВ) ниже 1000 копий/мл в плазме. Пациенты с положительным результатом на гепатит С могут быть зарегистрированы антитела к вирусу (ВГС), но они должны иметь неопределяемую РНК ВГС в плазме.

  8. Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ), лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или пневмонит, связанный с приемом лекарств, в настоящее время или в анамнезе.

  9. Пациенты женского пола, которые кормят грудью и кормят грудью или имеют положительный сывороточный тест на беременность в период скрининга.

• Примечание: кормящие женщины будут иметь право на участие, если прекратят грудное вскармливание.

  10. Имеют желудочно-кишечные заболевания или расстройства, которые могут повлиять на пероральное всасывание TAK-788.

  11. Наличие какого-либо состояния или заболевания, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности препарата.

• Критерии исключения для конкретных фаз (этап 1, часть);

  1. Ранее получил ТАК-788.
  2. Получал низкомолекулярную противораковую терапию (включая цитотоксическую химиотерапию и исследуемые агенты) в течение 14 дней до первой дозы TAK-788 (за исключением обратимых TKI EGFR [например, эрлотиниб или гефитиниб] до 7 дней до первой дозы TAK -788).
  3. Получала противоопухолевые моноклональные антитела, включая иммунотерапию, в течение 28 дней до первой дозы ТАК-788.
  4. Проведенные лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы TAK-788, стереотаксическая радиохирургия (SRS) и стереотаксическая радиохирургия тела разрешены за 7 дней до первой дозы.

  5. Имейте симптоматические метастазы в ЦНС (паренхиматозные или лептоменингеальные) при скрининге или бессимптомное заболевание, требующее кортикостероидов для контроля симптомов в течение 7 дней до первой дозы TAK-788.

     Примечание. Если у пациента ухудшаются неврологические симптомы или признаки из-за метастазов в ЦНС, пациент должен завершить местную терапию и быть неврологически стабильным (без потребности в кортикостероидах или использовании противосудорожных средств) в течение 7 дней до первой дозы TAK-788. . Допускаются пациенты без признаков или симптомов метастазов в ЦНС в анамнезе, но получающие профилактическое лечение стероидами или противосудорожными препаратами.

  6. Получал сильный ингибитор цитохрома P450 (CYP)3A или сильный индуктор CYP3A в течение 2 недель до первой дозы TAK-788.

• Критерии исключения для конкретных фаз (этап 2, часть);

  1. Получил лучевую терапию в течение 14 дней до первой дозы TAK-788 или не оправился от токсичности, связанной с лучевой терапией. Стереотаксическая радиохирургия, стереотаксическая лучевая терапия тела или паллиативное облучение вне грудной клетки и головного мозга разрешены за 7 дней до первой дозы TAK-788.
  2. Имеют известные активные метастазы в головной мозг (имеют либо ранее не леченные внутричерепные метастазы в ЦНС, либо ранее леченные внутричерепные метастазы в ЦНС с рентгенологически подтвержденными новыми или прогрессирующими поражениями ЦНС). Метастазы в головной мозг допускаются, если они лечились с помощью хирургического вмешательства и/или лучевой терапии и были стабильными без необходимости применения кортикостероидов для контроля симптомов в течение 7 дней до первой дозы TAK-788 и не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг.
  3. Получал умеренный или сильный ингибитор CYP3A или умеренный или сильный индуктор CYP3A в течение 10 дней до первой дозы TAK-788.
  4. Имеют фракцию сердечного выброса