A TAK-788 vizsgálata nem kissejtes tüdőrákos japán felnőtteknél

Bevételi kritériumok:

Általános befogadási kritériumok (az 1. és a 2. fázisban egyaránt);

1. 20 év feletti férfi vagy női betegek.
2. Mérhető betegséggel kell rendelkeznie a RECIST v1.1 szerint. A korábban besugárzott léziók nem használhatók célléziókra, kivéve, ha a sugárkezelést követően egyértelmű radiológiai progresszió áll fenn.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-tól 1-ig.
4. Minimális várható élettartam 3 hónap vagy több.

5. Megfelelő vese- és májfunkció a következő kritériumok szerint:

   • A szérum összbilirubin értéke ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN) (≤3,0 × ULN Gilbert-szindrómás betegeknél, vagy ha a májfunkciós rendellenességek mögöttes rosszindulatú daganat miatt);

   •Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤2,5 × ULN (vagy ≤5 × ULN, ha a májműködési rendellenességek mögöttes rosszindulatú daganat miatt);

   •A becsült kreatinin-clearance ≥30 ml/perc (a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva);

   •szérum albumin ≥2 g/dl; és

   •Szérum lipáz ≤1,5 ​​× ULN; és

   • A szérum amiláz ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a megnövekedett szérumamiláz a nyál izoenzimeinek köszönhető.

6. Megfelelő csontvelő-funkció a következő kritériumok szerint:

   • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L;
   • Thrombocytaszám ≥75 × 109/L az 1. fázisban és ≥100 × 109/L a 2. fázisban; és
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl.
7. Normál QT-intervallum a szűrési EKG-n, definíció szerint QTcF ≤450 ms férfiaknál vagy ≤470 ms nőknél.

8. Női betegek, akik:

   • posztmenopauzás (természetes amenorrhoea és nem egyéb egészségügyi okok miatt) legalább 1 évvel a szűrővizsgálat előtt, VAGY
   • műtétileg sterilek, VAGY
   • Ha fogamzóképes korúak, vállaljanak egyidejűleg 1 rendkívül hatékony nem hormonális fogamzásgátlási módszert és 1 további hatékony (barrier) módszert (lásd 8.7.1. pont) a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásától számítva. ) a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig, VAGY
   • Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával.

Megjegyzés: Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.

Férfi betegek, még akkor is, ha műtétileg sterilizáltak (azaz állapot posztvazektómia), akik:

• beleegyezik abba, hogy hatékony akadálymentes fogamzásgátlást gyakorol a teljes vizsgálati kezelési időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 30 napig, VAGY
• Fogadjon bele a valódi absztinencia gyakorlásába, ha ez összhangban van az alany preferált és szokásos életmódjával.

Megjegyzés: Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, szimptotermikus, posztovulációs módszerek), elvonás, csak spermicidek és laktációs amenorrhoea nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.

9. Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan vizsgálattal kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak, azzal a feltétellel, hogy a hozzájárulást a beteg bármikor visszavonhatja, a jövőbeni orvosi ellátás sérelme nélkül.

10. A tervezett látogatások és tanulmányi eljárások betartására való hajlandóság és képesség.

• Fázis-specifikus befogadási kritériumok (1. fázis rész);

  1. Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott (és nem jelölt definitív terápiára) (IIIB stádium) vagy metasztatikus NSCLC (IV. stádium).

  2. A rendelkezésre álló szokásos terápiákkal szemben ellenálló. 3. A korábbi kezelésből származó összes toxicitás ≤ 1-es fokozatra rendeződött a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos eseményekre vonatkozó közös terminológiai kritériumai (NCI CTCAE v5.0) szerint, vagy a kiindulási értékre rendeződött a TAK-788 első adagja idején. Megjegyzés: a kezeléssel összefüggő >1. fokozatú alopecia vagy a kezeléssel összefüggő 2. fokozatú perifériás neuropátia megengedett, ha visszafordíthatatlan.

• Fázisspecifikus befogadási kritériumok (2. fázis rész);

  1. Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott, definitív terápiára nem alkalmas, visszatérő vagy metasztatikus (IV. stádium) NSCLC.
  2. Előzetesen nem részesült szisztémás kezelésben lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség miatt (az alábbi kivételekkel): Neoadjuváns vagy adjuváns kemoterápia/immunterápia az I-III. stádiumban, vagy kombinált modalitású kemoterápia/besugárzás helyileg előrehaladott betegség esetén megengedett, ha a betegség kialakulása előtt több mint 6 hónappal befejeződött metasztatikus betegség.
  3. Egy dokumentált EGFR kereten belüli 20-as exon beillesztés (beleértve az A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH vagy bármely más, helyi hatósági mutáción belüli, exon-insertációs irányelvet) Az EGFR exon 20 inszerciós mutáció lehet önmagában vagy más EGFR vagy HER2 mutációkkal kombinálva, kivéve az EGFR általános mutációit (exon 19 del vagy L858R).

  4. Megfelelő tumorszövet áll rendelkezésre, akár primer, akár metasztatikus helyről, az EGFR kereten belüli 20-as exon inszerciós mutációjának központi laboratóriumi megerősítéséhez. Megjegyzés: a központi teszt pozitivitás megerősítése nem szükséges a TAK-788 első adagja előtt.

     Kizárási kritériumok:

     Általános kizárási kritériumok (az 1. és a 2. fázisban egyaránt);

  1. Más, az NSCLC-től eltérő elsődleges rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak nála, kivéve a megfelelően kezelt nem melanómás bőrrákot vagy in situ méhnyakrákot; véglegesen kezelt, nem metasztatikus prosztatarák; vagy más elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, akik véglegesen relapszusmentesek, és legalább 3 év telt el a másik elsődleges rosszindulatú daganat diagnosztizálása óta.
  2. Nagy műtéten esett át a TAK-788 első adagját megelőző 28 napon belül. Kisebb sebészeti eljárások, például katéter behelyezése vagy minimálisan invazív biopszia megengedettek.
  3. Jelenlegi gerincvelő-kompresszió (tünet vagy tünetmentes, és röntgenfelvétellel kimutatható) vagy leptomeningeális betegség (tünet vagy tünetmentes).
  4. Jelentős, kontrollálatlan vagy aktív szív- és érrendszeri betegsége van, beleértve, de nem kizárólagosan:
• Szívinfarktus a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül;
• Instabil angina az első adagot megelőző 6 hónapon belül;
• Pangásos szívelégtelenség az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül;
• Klinikailag jelentős (a kezelőorvos által meghatározott) pitvari aritmia anamnézisében;
• Bármilyen kamrai aritmia anamnézisében; vagy

• Cerebrovascularis baleset vagy átmeneti ischaemiás roham az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül.

  5. Kontrollálatlan magas vérnyomása van. A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozására.

  6.Jelenleg olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyekről ismert, hogy kapcsolatban állnak a Torsades de Pointes kialakulásával.

  7. Folyamatos vagy aktív fertőzése van, beleértve, de nem kizárólagosan, az intravénás antibiotikumok iránti igényt. Ismert HIV-fertőzés kórtörténete. A HIV-teszt anamnézis hiányában nem szükséges.Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) pozitív betegek jelentkezhetnek, ha a hepatitis B vírus (HBV)-DNS 1000 kópia/ml alatt van a plazmában. Pozitív hepatitis C-ben szenvedő betegek vírus (HCV) antitest bevonható, de a plazmában nem mutatható ki HCV-RNS-nek kell lennie.

  8. Jelenleg intersticiális tüdőbetegségben (ILD), sugárkezelést igénylő tüdőgyulladásban vagy gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladásban szenved, vagy szerepel a kórelőzményében.

  9. Szoptató és szoptató nőbetegek, vagy a szűrési időszakban pozitív szérum terhességi teszt.

• Megjegyzés: A szoptató nőbetegek jogosultak lesznek, ha abbahagyják a szoptatást.

  10. Ha gyomor-bélrendszeri betegsége vagy rendellenessége van, amely befolyásolhatja a TAK-788 szájon át történő felszívódását.

  11. Ha bármilyen olyan állapota vagy betegsége van, amely a vizsgáló véleménye szerint veszélyeztetheti a beteg biztonságát vagy megzavarhatja a gyógyszer biztonságosságának értékelését.

• Fázis-specifikus kizárási kritériumok (1. fázis rész);

  1. Korábban kapott TAK-788.
  2. Kis molekulájú rákellenes terápiában részesült (beleértve a citotoxikus kemoterápiát és a vizsgálati szereket is) a TAK-788 első adagja előtt 14 napon belül (kivéve a reverzibilis EGFR TKI-ket [azaz erlotinib vagy gefitinib] a TAK első adagja előtt legfeljebb 7 nappal) -788).
  3. Antineoplasztikus monoklonális antitesteket kapott, beleértve az immunterápiát a TAK-788 első adagja előtt 28 napon belül.
  4. A TAK-788 első adagját megelőző 14 napon belül kapott sugárkezelés, a sztereotaktikus sugársebészet (SRS) és a sztereotaktikus testsugársebészet az első adag beadása előtt 7 nappal engedélyezett.

  5. Tünetekkel járó központi idegrendszeri áttétek (parenchymális vagy leptomeningeális) a szűrés során, vagy tünetmentes betegség, amely kortikoszteroidokat igényel a tünetek kontrollálására a TAK-788 első adagját megelőző 7 napon belül.

     Megjegyzés: Ha a betegnél súlyosbodnak a központi idegrendszeri metasztázisok miatti neurológiai tünetei vagy jelei, a betegnek be kell fejeznie a helyi terápiát, és neurológiailag stabilnak kell lennie (kortikoszteroidok vagy görcsoldó szerek alkalmazása nélkül) 7 nappal a TAK-788 első adagja előtt. . Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében nem szerepeltek központi idegrendszeri áttétek jelei vagy tünetei, de profilaktikus szteroidokat vagy görcsoldókat kapnak, engedélyezettek.

  6. Erős citokróm P450 (CYP)3A inhibitort vagy erős CYP3A induktort kapott a TAK-788 első adagja előtt 2 héten belül.

• Fázis-specifikus kizárási kritériumok (2. fázis rész);

  1. Sugárkezelésben részesült a TAK-788 első adagja előtt 14 napon belül, vagy nem gyógyult ki a sugárterápiával összefüggő toxicitásokból. A sztereotaktikus sugársebészet, a sztereotaktikus testsugárterápia vagy a mellkason és az agyon kívüli palliatív besugárzás a TAK-788 első adagja előtt 7 nappal megengedett.
  2. Aktív agyi metasztázisai vannak (vagy korábban nem kezelt intrakraniális központi idegrendszeri áttétek, vagy korábban kezelt intrakraniális központi idegrendszeri áttétek, radiológiailag dokumentált új vagy előrehaladó központi idegrendszeri elváltozásokkal). Az agyi áttétek akkor megengedettek, ha műtéttel és/vagy besugárzással kezelték őket, és a TAK-788 első adagja előtt 7 napon belül stabilak voltak anélkül, hogy kortikoszteroidokra lett volna szükség a tünetek kezelésére, és nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre.
  3. Mérsékelt vagy erős CYP3A inhibitort vagy közepes vagy erős CYP3A induktort kapott a TAK-788 első adagja előtt 10 napon belül.
  4. Legyen szívejekciós frakciója