Um estudo de TAK-788 em adultos japoneses com câncer de pulmão de células não pequenas

Critério de inclusão:

Critérios Gerais de Inclusão (Tanto na Fase 1 quanto na Fase 2 Parte);

1. Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥20 anos.
2. Deve ter doença mensurável por RECIST v1.1. Lesões previamente irradiadas não podem ser usadas para lesões-alvo, a menos que haja progressão radiológica inequívoca após a radioterapia.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 a 1.
4. Expectativa de vida mínima de 3 meses ou mais.

5. Função renal e hepática adequada, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× limite superior do normal (LSN) (≤3,0 × LSN para pacientes com síndrome de Gilbert ou se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente);

   •Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN (ou ≤5 × LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente);

   •Depuração estimada de creatinina ≥30 mL/min (calculada pela equação de Cockcroft-Gault);

   •Albumina sérica ≥2 g/dL; e

   •Lipase sérica ≤1,5 ​​× LSN; e

   • Amilase sérica ≤1,5 ​​× LSN, a menos que o aumento da amilase sérica seja devido a isoenzimas salivares.

6. Função adequada da medula óssea, conforme definido pelos seguintes critérios:

   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L;
   • Contagem de plaquetas ≥75 × 109/L na Fase 1 Parte e ≥100 × 109/L na Fase 2 Parte; e
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
7. Intervalo QT normal no ECG de triagem, definido como QTcF de ≤450 ms em homens ou ≤470 ms em mulheres.

8. Pacientes do sexo feminino que:

   • Estão na pós-menopausa (amenorreia natural e não devido a outras razões médicas) por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, OU
   • São cirurgicamente estéreis, OU
   • Se tiverem potencial para engravidar, concordem em praticar 1 método contraceptivo não hormonal altamente eficaz e 1 método adicional eficaz (barreira) (consulte a Seção 8.7.1) ao mesmo tempo, a partir do momento da assinatura do formulário de consentimento informado (TCLE ) até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
   • Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

Nota: A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Pacientes do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós-vasectomia), que:

• Concordar em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período de tratamento do estudo e até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo, OU
• Concordar em praticar a abstinência verdadeira, quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito.

Nota: A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulatórios), abstinência, apenas espermicidas e amenorreia lactacional não são métodos contraceptivos aceitáveis.

9.O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.

10. Vontade e capacidade de cumprir as visitas agendadas e os procedimentos do estudo.

• Critérios de inclusão específicos da fase (parte da Fase 1);

  1.Tem confirmação histológica ou citológica localmente avançada (e não é candidato para terapia definitiva) (estágio IIIB) ou NSCLC metastático (estágio IV).

  2.Refratário às terapias padrão disponíveis. 3.Todas as toxicidades da terapia anterior foram resolvidas para ≤ grau 1 de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0), ou foram resolvidas para a linha de base, no momento da primeira dose de TAK-788. Observação: alopecia de grau >1 relacionada ao tratamento ou neuropatia periférica de grau 2 relacionada ao tratamento são permitidas se consideradas irreversíveis.

• Critérios de inclusão específicos da fase (fase 2 parte);

  1. Histologicamente ou citologicamente confirmado localmente avançado não adequado para terapia definitiva, NSCLC recorrente ou metastático (estágio IV).
  2. Não recebeu tratamento sistêmico prévio para doença localmente avançada ou metastática (com exceção abaixo): Quimioterapia/imunoterapia neoadjuvante ou adjuvante para Estágio I a III ou quimioterapia/radiação de modalidade combinada para doença localmente avançada é permitida se concluída > 6 meses antes do desenvolvimento de doença metastática.
  3. Uma inserção documentada do exon 20 no quadro de EGFR (incluindo A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH ou qualquer outra mutação de inserção do exon 20 no quadro) por um teste local que foi validado analiticamente pelas diretrizes da autoridade local. A mutação de inserção do exon 20 do EGFR pode ser isolada ou em combinação com outras mutações do EGFR ou HER2, exceto as mutações comuns do EGFR (exon 19 del ou L858R).

  4. Tecido tumoral adequado disponível, de locais primários ou metastáticos, para confirmação laboratorial central da mutação de inserção do exon 20 in-frame do EGFR. Nota: a confirmação da positividade do teste central não é necessária antes da primeira dose de TAK-788.

     Critério de exclusão:

     Critérios Gerais de Exclusão (Tanto na Fase 1 quanto na Fase 2 Parte);

  1. Foram diagnosticados com outra malignidade primária diferente de NSCLC, exceto para câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou câncer cervical in situ; câncer de próstata não metastático tratado definitivamente; ou pacientes com outra malignidade primária que estão definitivamente livres de recidiva com pelo menos 3 anos decorridos desde o diagnóstico da outra malignidade primária.
  2. Foram submetidos a cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à primeira dose de TAK-788. Pequenos procedimentos cirúrgicos, como colocação de cateter ou biópsia minimamente invasiva, são permitidos.
  3. Ter compressão medular atual (sintomática ou assintomática e detectada por imagem radiográfica) ou doença leptomeníngea (sintomática ou assintomática).
  4. Tem doença cardiovascular significativa, não controlada ou ativa, incluindo, mas não restrita a:
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo;
• Angina instável dentro de 6 meses antes da primeira dose;
• Insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira dose;
• História de arritmia atrial clinicamente significativa (conforme determinado pelo médico assistente);
• Qualquer história de arritmia ventricular; ou

• Acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da primeira dose.

  5.Tem hipertensão descontrolada. Os pacientes com hipertensão devem estar sob tratamento no início do estudo para controlar a pressão arterial.

  6.Atualmente sendo tratado com medicamentos conhecidos por estarem associados ao desenvolvimento de Torsades de Pointes.

  7. Ter uma infecção ativa ou em curso, incluindo, mas não limitado a, a necessidade de antibióticos intravenosos. Ter um histórico conhecido de infecção pelo HIV. O teste de HIV não é necessário na ausência de histórico. Os pacientes positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) podem se inscrever se o DNA do vírus da hepatite B (HBV) estiver abaixo de 1.000 cópias/mL no plasma. Os pacientes com hepatite C positiva O anticorpo do vírus (HCV) pode ser registrado, mas deve ter HCV-RNA indetectável no plasma.

  8. Tem ou tem histórico de doença pulmonar intersticial (DPI), pneumonite por radiação que requer tratamento com esteroides ou pneumonite relacionada a medicamentos.

  9. Doentes do sexo feminino que estejam a amamentar ou que tenham um teste de gravidez sérico positivo durante o período de rastreio.

• Observação: Pacientes do sexo feminino que estão amamentando serão elegíveis se interromperem a amamentação.

  10. Tiver doença ou distúrbio gastrointestinal que possa afetar a absorção oral de TAK-788.

  11. Ter qualquer condição ou doença que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente ou interferir na avaliação da segurança do medicamento.

• Critérios de Exclusão Específicos de Fase (Fase 1 parte);

  1. Anteriormente recebido TAK-788.
  2. Recebeu terapia anticâncer de moléculas pequenas (incluindo quimioterapia citotóxica e agentes em investigação) dentro de 14 dias antes da primeira dose de TAK-788 (exceto para TKIs EGFR reversíveis [ou seja, erlotinibe ou gefitinibe] até 7 dias antes da primeira dose de TAK -788).
  3. Recebeu anticorpos monoclonais antineoplásicos, incluindo imunoterapia, 28 dias antes da primeira dose de TAK-788.
  4. Radioterapia recebida dentro de 14 dias antes da primeira dose de TAK-788, radiocirurgia estereotáxica (SRS) e radiocirurgia corporal estereotáxica são permitidas até 7 dias antes da primeira dose.

  5. Tiver metástases sintomáticas do SNC (parenquimatosa ou leptomeníngea) na triagem ou doença assintomática que requeira corticosteróides para controlar os sintomas dentro de 7 dias antes da primeira dose de TAK-788.

     Nota: Se um paciente apresentar piora dos sintomas ou sinais neurológicos devido a metástases no SNC, o paciente precisa completar a terapia local e estar neurologicamente estável (sem necessidade de corticosteroides ou uso de anticonvulsivantes) por 7 dias antes da primeira dose de TAK-788 . Pacientes sem história prévia de sinais ou sintomas de metástases no SNC, mas que recebem esteróides profiláticos ou anticonvulsivantes são permitidos.

  6. Recebeu um forte inibidor do citocromo P450 (CYP)3A ou um forte indutor do CYP3A dentro de 2 semanas antes da primeira dose de TAK-788.

• Critérios de Exclusão Específicos de Fase (Fase 2 parte);

  1. Recebeu radioterapia 14 dias antes da primeira dose de TAK-788 ou não se recuperou de toxicidades relacionadas à radioterapia. A radiocirurgia estereotáxica, a radioterapia corporal estereotáxica ou a radiação paliativa fora do tórax e do cérebro são permitidas até 7 dias antes da primeira dose de TAK-788.
  2. Têm metástases cerebrais ativas conhecidas (têm metástases intracranianas do SNC previamente não tratadas ou metástases intracranianas do SNC previamente tratadas com lesões do SNC novas ou progressivas radiologicamente documentadas). As metástases cerebrais são permitidas se tiverem sido tratadas com cirurgia e/ou radiação e estiverem estáveis ​​sem a necessidade de corticosteróides para controlar os sintomas dentro de 7 dias antes da primeira dose de TAK-788 e não houver evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes.
  3. Recebeu um inibidor moderado ou forte do CYP3A ou um indutor moderado ou forte do CYP3A 10 dias antes da primeira dose de TAK-788.
  4. Tem fração de ejeção cardíaca