Eine Studie zu TAK-788 bei japanischen Erwachsenen mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

Allgemeine Einschlusskriterien (sowohl im Phase-1- als auch im Phase-2-Teil);

1. Männliche oder weibliche Patienten ≥20 Jahre alt.
2. Muss eine messbare Krankheit nach RECIST v1.1 haben. Zuvor bestrahlte Läsionen dürfen nicht als Zielläsionen verwendet werden, es sei denn, es besteht ein eindeutiger radiologischer Verlauf nach der Strahlentherapie.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 bis 1.
4. Mindestlebenserwartung von 3 Monaten oder mehr.

5. Angemessene Nieren- und Leberfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:

   •Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) (≤ 3,0 × ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom oder wenn Leberfunktionsstörungen auf eine zugrunde liegende bösartige Erkrankung zurückzuführen sind);

   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN (oder ≤ 5 × ULN, wenn Anomalien der Leberfunktion auf eine zugrunde liegende Malignität zurückzuführen sind);

   •Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (berechnet mit der Cockcroft-Gault-Gleichung);

   •Serumalbumin ≥2 g/dl; und

   •Serumlipase ≤1,5 ​​× ULN; und

   •Serumamylase ≤1,5 ​​× ULN, es sei denn, die erhöhte Serumamylase ist auf Speichel-Isoenzyme zurückzuführen.

6. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert durch die folgenden Kriterien:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 109/l;
   • Thrombozytenzahl ≥75 × 109/l im Phase-1-Teil und ≥100 × 109/l im Phase-2-Teil; und
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl.
7. Normales QT-Intervall im Screening-EKG, definiert als QTcF von ≤450 ms bei Männern oder ≤470 ms bei Frauen.

8. Patientinnen, die:

   • Postmenopausal sind (natürliche Amenorrhoe und nicht aus anderen medizinischen Gründen) für mindestens 1 Jahr vor dem Screening-Besuch ODER
   • sind chirurgisch steril, ODER
   • Wenn sie im gebärfähigen Alter sind, erklären Sie sich damit einverstanden, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung (ICF ) bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER
   • Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt.

Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Männliche Patienten, selbst wenn sie chirurgisch sterilisiert wurden (d. h. Status nach Vasektomie), die:

• Stimmen Sie zu, während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ODER eine wirksame Barriereverhütung zu praktizieren
• Stimmen Sie zu, echte Abstinenz zu praktizieren, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Subjekts übereinstimmt.

Hinweis: Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Postovulationsmethoden), Entzug, nur Spermizide und Laktationsamenorrhoe sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

9. Vor der Durchführung eines studienbezogenen Verfahrens, das nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Zustimmung gegeben werden, wobei zu beachten ist, dass die Zustimmung vom Patienten jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

10. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche und Studienverfahren einzuhalten.

• Phasenspezifische Einschlusskriterien (Teil Phase 1);

  1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (und kein Kandidat für eine endgültige Therapie) (Stadium IIIB) oder metastasiertes NSCLC (Stadium IV).

  2. Refraktär gegenüber verfügbaren Standardtherapien. 3. Alle Toxizitäten aus der vorherigen Therapie sind zum Zeitpunkt der ersten Dosis von TAK-788 gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) des National Cancer Institute auf ≤ Grad 1 oder auf den Ausgangswert abgeklungen. Hinweis: Eine behandlungsbedingte Alopezie Grad >1 oder eine behandlungsbedingte periphere Neuropathie Grad 2 sind zulässig, wenn sie als irreversibel gelten.

• Phasenspezifische Einschlusskriterien (Teil Phase 2);

  1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes, lokal fortgeschrittenes, nicht für eine definitive Therapie geeignetes, rezidivierendes oder metastasiertes (Stadium IV) NSCLC.
  2. Keine vorherige systemische Behandlung einer lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung erhalten (mit Ausnahme unten): Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie/Immuntherapie für Stadium I bis III oder eine kombinierte Chemotherapie/Bestrahlungsmodalität für eine lokal fortgeschrittene Erkrankung ist zulässig, wenn sie > 6 Monate vor der Entwicklung von abgeschlossen wurde metastatische Krankheit.
  3. Eine dokumentierte EGFR-Exon-20-Insertion im Leserahmen (einschließlich A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH oder jede andere Exon-20-Insertionsmutation im Leserahmen) durch einen lokalen Test, der gemäß den Richtlinien der örtlichen Behörden analytisch validiert wurde. Die EGFR-Exon-20-Insertionsmutation kann entweder allein oder in Kombination mit anderen EGFR- oder HER2-Mutationen vorliegen, mit Ausnahme der häufigen EGFR-Mutationen (Exon 19 del oder L858R).

  4. Ausreichendes verfügbares Tumorgewebe, entweder von primären oder metastasierten Stellen, für die zentrale Laborbestätigung der EGFR-in-frame-Exon-20-Insertionsmutation. Hinweis: Eine Bestätigung der zentralen Testpositivität ist vor der ersten Dosis von TAK-788 nicht erforderlich.

     Ausschlusskriterien:

     Allgemeine Ausschlusskriterien (sowohl im Phase-1- als auch im Phase-2-Teil);

  1. Bei denen eine andere primäre Malignität als NSCLC diagnostiziert wurde, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Gebärmutterhalskrebs in situ; definitiv behandelter nicht-metastasierender Prostatakrebs; oder Patienten mit einer anderen primären Malignität, die definitiv rezidivfrei sind, wenn mindestens 3 Jahre seit der Diagnose der anderen primären Malignität vergangen sind.
  2. sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788 einer größeren Operation unterzogen haben. Kleinere chirurgische Eingriffe wie das Legen eines Katheters oder eine minimal-invasive Biopsie sind erlaubt.
  3. Haben Sie eine aktuelle Rückenmarkskompression (symptomatisch oder asymptomatisch und durch Röntgenbildgebung festgestellt) oder eine leptomeningeale Erkrankung (symptomatisch oder asymptomatisch).
  4. Haben Sie eine signifikante, unkontrollierte oder aktive Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
• Instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
• Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis;
• Vorgeschichte klinisch signifikanter (wie vom behandelnden Arzt festgestellt) atrialer Arrhythmie;
• Jede Vorgeschichte von ventrikulärer Arrhythmie; oder

• Zerebrovaskulärer Unfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

  5. Unkontrollierten Bluthochdruck haben. Patienten mit Bluthochdruck sollten zu Beginn der Studie behandelt werden, um den Blutdruck zu kontrollieren.

  6. Derzeit mit Medikamenten behandelt, von denen bekannt ist, dass sie mit der Entwicklung von Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden.

  7. eine anhaltende oder aktive Infektion haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die Notwendigkeit einer intravenösen Antibiotikagabe. Eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion haben. Ohne Vorgeschichte ist kein HIV-Test erforderlich. Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-positive Patienten dürfen aufgenommen werden, wenn Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA unter 1000 Kopien/ml im Plasma liegt. Patienten mit positiver Hepatitis C Virus (HCV)-Antikörper können registriert werden, müssen jedoch HCV-RNA aufweisen, die im Plasma nicht nachweisbar ist.

  8. Derzeit eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD), eine Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder eine arzneimittelbedingte Pneumonitis haben oder hatten.

  9. Patientinnen, die stillen und stillen oder während des Untersuchungszeitraums einen positiven Schwangerschaftstest im Serum haben.

• Hinweis: Stillende Patientinnen kommen in Frage, wenn sie das Stillen abbrechen.

  10. Magen-Darm-Erkrankungen oder -Störungen haben, die die orale Aufnahme von TAK-788 beeinträchtigen könnten.

  11. Haben Sie einen Zustand oder eine Krankheit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen oder die Bewertung der Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigen könnten.

• Phasenspezifische Ausschlusskriterien (Teil Phase 1);

  1. Zuvor TAK-788 erhalten.
  2. Erhalt einer niedermolekularen Krebstherapie (einschließlich zytotoxischer Chemotherapie und Prüfsubstanzen) innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788 (außer reversible EGFR-TKIs [d. h. Erlotinib oder Gefitinib] bis zu 7 Tage vor der ersten Dosis von TAK -788).
  3. Erhalt von antineoplastischen monoklonalen Antikörpern einschließlich Immuntherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788.
  4. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788, stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und stereotaktische Radiochirurgie am Körper sind bis zu 7 Tage vor der ersten Dosis erlaubt.

  5. Haben Sie symptomatische ZNS-Metastasen (parenchymal oder leptomeningeal) beim Screening oder eine asymptomatische Erkrankung, die Kortikosteroide erfordert, um die Symptome innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788 zu kontrollieren.

     Hinweis: Wenn ein Patient aufgrund von ZNS-Metastasen sich verschlechternde neurologische Symptome oder Anzeichen aufweist, muss der Patient die lokale Therapie abschließen und für 7 Tage vor der ersten Dosis von TAK-788 neurologisch stabil sein (ohne Kortikosteroide oder Anwendung von Antikonvulsiva). . Patienten ohne Anzeichen oder Symptome von ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte, die jedoch prophylaktische Steroide oder Antikonvulsiva erhalten, sind zugelassen.

  6. Erhalten eines starken Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitors oder starken CYP3A-Induktors innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von TAK-788.

• Phasenspezifische Ausschlusskriterien (Teil Phase 2);

  1. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788 oder hat sich nicht von strahlentherapiebedingten Toxizitäten erholt. Stereotaktische Radiochirurgie, stereotaktische Körperbestrahlung oder palliative Bestrahlung außerhalb der Brust und des Gehirns sind bis zu 7 Tage vor der ersten Dosis von TAK-788 erlaubt.
  2. Haben Sie bekannte aktive Hirnmetastasen (haben Sie entweder zuvor unbehandelte intrakranielle ZNS-Metastasen oder zuvor behandelte intrakranielle ZNS-Metastasen mit radiologisch dokumentierten neuen oder fortschreitenden ZNS-Läsionen). Hirnmetastasen sind zulässig, wenn sie chirurgisch und/oder bestrahlt wurden und innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788 stabil waren, ohne dass Kortikosteroide zur Symptomkontrolle erforderlich waren, und es keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen gibt.
  3. Erhalten eines mäßigen oder starken CYP3A-Inhibitors oder eines mäßigen oder starken CYP3A-Induktors innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis von TAK-788.
  4. Herzauswurffraktion haben