Un estudio de TAK-788 en adultos japoneses con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

Criterios Generales de Inclusión (Tanto en la Fase 1 como en la Fase 2 Parte);

1. Pacientes masculinos o femeninos ≥20 años.
2. Debe tener una enfermedad medible por RECIST v1.1. Las lesiones previamente irradiadas no pueden usarse para lesiones diana, a menos que haya una progresión radiológica inequívoca después de la radioterapia.
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 a 1.
4. Esperanza de vida mínima de 3 meses o más.

5. Función renal y hepática adecuada definida por los siguientes criterios:

   • Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN) (≤3,0 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert o si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente);

   •Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × ULN (o ≤5 × ULN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente);

   •Aclaramiento de creatinina estimado ≥30 ml/min (calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault);

   •Albúmina sérica ≥2 g/dL; y

   •Lipasa sérica ≤1,5 ​​× LSN; y

   •Amilasa sérica ≤1,5 ​​× LSN, a menos que el aumento de la amilasa sérica se deba a isoenzimas salivales.

6. Función adecuada de la médula ósea definida por los siguientes criterios:

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L;
   • Recuento de plaquetas ≥75 × 109/L en la Parte de la Fase 1 y ≥100 × 109/L en la Parte de la Fase 2; y
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL.
7. Intervalo QT normal en el ECG de detección, definido como QTcF de ≤450 ms en hombres o ≤470 ms en mujeres.

8. Pacientes mujeres que:

   • Son posmenopáusicas (amenorrea natural y no debida a otras razones médicas) durante al menos 1 año antes de la visita de selección, O
   • Son estériles quirúrgicamente, O
   • Si están en edad fértil, acepten practicar 1 método anticonceptivo no hormonal altamente eficaz y 1 método (de barrera) eficaz adicional (consulte la Sección 8.7.1) al mismo tiempo, desde el momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF). ) hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
   • Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

Nota: La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Pacientes masculinos, incluso esterilizados quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), que:

• Aceptar practicar métodos anticonceptivos de barrera efectivos durante todo el período de tratamiento del estudio y hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, O
• Aceptar la práctica de la verdadera abstinencia, cuando ésta esté en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto.

Nota: La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmicos, posovulación), la abstinencia, los espermicidas solamente y la amenorrea de la lactancia no son métodos anticonceptivos aceptables.

9. Se debe dar el consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar, en el entendimiento de que el paciente puede retirar el consentimiento en cualquier momento sin perjuicio de la atención médica futura.

10.Disposición y capacidad para cumplir con las visitas programadas y los procedimientos del estudio.

• Criterios de inclusión específicos de la fase (parte de la fase 1);

  1. Tener CPNM localmente avanzado (estadio IIIB) o metastásico (estadio IV) confirmado histológica o citológicamente.

  2.Refractario a las terapias estándar disponibles. 3.Todas las toxicidades de la terapia anterior se han resuelto a ≤ grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0), o se han resuelto al valor inicial, en el momento de la primera dosis de TAK-788. Nota: la alopecia de grado >1 relacionada con el tratamiento o la neuropatía periférica de grado 2 relacionada con el tratamiento están permitidas si se consideran irreversibles.

• Criterios de inclusión específicos de la fase (parte de la fase 2);

  1. Localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente no apto para terapia definitiva, NSCLC recurrente o metastásico (Estadio IV).
  2. No recibió tratamiento sistémico previo para enfermedad localmente avanzada o metastásica (con la excepción a continuación): Se permite quimioterapia/inmunoterapia neoadyuvante o adyuvante para estadios I a III o quimioterapia/radiación de modalidad combinada para enfermedad localmente avanzada si se completa >6 meses antes del desarrollo de enfermedad metástica.
  3. Una inserción documentada del exón 20 en marco de EGFR (que incluye A763_Y764insFQEA, V769_D770insASV, D770_N771insNPG, D770_N771insSVD, H773_V774insNPH o cualquier otra mutación de inserción en el exón 20 en marco) mediante una prueba local que haya sido validada analíticamente según las pautas de las autoridades locales. La mutación de inserción del exón 20 de EGFR puede ser sola o en combinación con otras mutaciones de EGFR o HER2, excepto las mutaciones comunes de EGFR (exón 19 del o L858R).

  4. Tejido tumoral adecuado disponible, ya sea de sitios primarios o metastásicos, para la confirmación del laboratorio central de la mutación de inserción del exón 20 en marco de EGFR. Nota: no se requiere la confirmación de la positividad de la prueba central antes de la primera dosis de TAK-788.

     Criterio de exclusión:

     Criterios Generales de Exclusión (Tanto en la Fase 1 como en la Fase 2 Parte);

  1. Haber sido diagnosticado con otra neoplasia maligna primaria que no sea NSCLC, excepto por cáncer de piel no melanoma o cáncer de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; cáncer de próstata no metastásico tratado definitivamente; o pacientes con otra neoplasia maligna primaria que están definitivamente libres de recaída con al menos 3 años transcurridos desde el diagnóstico de la otra neoplasia maligna primaria.
  2. Haberse sometido a una cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAK-788. Se permiten procedimientos quirúrgicos menores, como la colocación de un catéter o una biopsia mínimamente invasiva.
  3. Tiene compresión de la médula espinal actual (sintomática o asintomática y detectada por imágenes radiográficas) o enfermedad leptomeníngea (sintomática o asintomática).
  4. Tiene una enfermedad cardiovascular significativa, no controlada o activa, que incluye, entre otros:
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio;
• Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
• Insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis;
• Antecedentes de arritmia auricular clínicamente significativa (según lo determinado por el médico tratante);
• Cualquier historial de arritmia ventricular; o

• Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.

  5. Tener hipertensión no controlada. Los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para controlar la presión arterial.

  6. Actualmente en tratamiento con medicamentos que se sabe que están asociados con el desarrollo de Torsades de Pointes.

  7. Tener una infección en curso o activa, que incluye, entre otros, la necesidad de antibióticos intravenosos. Tener un historial conocido de infección por VIH. No se requiere la prueba del VIH en ausencia de antecedentes. Los pacientes positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) pueden inscribirse si el ADN del virus de la hepatitis B (VHB) está por debajo de 1000 copias/mL en el plasma. Pacientes que tienen hepatitis C positiva El anticuerpo contra el virus (VHC) puede inscribirse, pero debe tener ARN-VHC indetectable en el plasma.

  8. Tiene o tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o neumonitis relacionada con medicamentos.

  9.Pacientes mujeres que están lactando y amamantando o tienen una prueba de embarazo en suero positiva durante el período de selección.

• Nota: Las pacientes mujeres que están amamantando serán elegibles si dejan de amamantar.

  10. Tiene una enfermedad o trastorno gastrointestinal que podría afectar la absorción oral de TAK-788.

  11. Tener alguna condición o enfermedad que, a juicio del investigador, pueda comprometer la seguridad del paciente o interferir con la evaluación de la seguridad del medicamento.

• Criterios de exclusión específicos de la fase (parte de la fase 1);

  1. Previamente recibido TAK-788.
  2. Recibió terapia anticancerígena de molécula pequeña (que incluye quimioterapia citotóxica y agentes en investigación) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de TAK-788 (excepto los ITC EGFR reversibles [es decir, erlotinib o gefitinib] hasta 7 días antes de la primera dosis de TAK -788).
  3. Recibió anticuerpos monoclonales antineoplásicos, incluida la inmunoterapia, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de TAK-788.
  4. Recibió radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de TAK-788, la radiocirugía estereotáctica (SRS) y la radiocirugía corporal estereotáctica están permitidas hasta 7 días antes de la primera dosis.

  5. Tener metástasis del SNC sintomáticas (parenquimatosas o leptomeníngeas) en la selección o enfermedad asintomática que requiera corticosteroides para controlar los síntomas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de TAK-788.

     Nota: si un paciente tiene síntomas o signos neurológicos que empeoran debido a metástasis en el SNC, el paciente debe completar la terapia local y estar neurológicamente estable (sin necesidad de corticosteroides ni uso de anticonvulsivos) durante 7 días antes de la primera dosis de TAK-788 . Se permiten pacientes sin antecedentes de signos o síntomas de metástasis del SNC pero que reciben esteroides profilácticos o anticonvulsivos.

  6. Recibió un inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)3A o un inductor potente del CYP3A en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de TAK-788.

• Criterios de exclusión específicos de la fase (parte de la fase 2);

  1. Recibió radioterapia dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de TAK-788 o no se recuperó de las toxicidades relacionadas con la radioterapia. Se permite la radiocirugía estereotáctica, la radioterapia corporal estereotáctica o la radiación paliativa fuera del tórax y el cerebro hasta 7 días antes de la primera dosis de TAK-788.
  2. Tienen metástasis cerebrales activas conocidas (tienen metástasis intracraneales del SNC no tratadas previamente o metástasis intracraneales del SNC tratadas previamente con lesiones del SNC nuevas o progresivas documentadas radiológicamente). Las metástasis cerebrales están permitidas si han sido tratadas con cirugía y/o radiación y se han mantenido estables sin requerir corticosteroides para controlar los síntomas dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de TAK-788, y no tienen evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento.
  3. Recibió un inhibidor de CYP3A moderado o fuerte o un inductor de CYP3A moderado o fuerte dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de TAK-788.
  4. Tener fracción de eyección cardiaca