Трабектедин и венетоклакс в лечении пациентов с хроническим лимфолейкозом или мелкой лимфоцитарной лимфомой, резистентной или непереносимой к ингибитору БТК

Критерии включения:

• Пациенты с диагнозом ХЛЛ/ХЛЛ, которые прогрессируют (на основе критериев Международного семинара по хроническому лимфоцитарному лейкозу [iwCLL] 2018 г.) при приеме или непереносимости ингибитора BTK (непереносимость ингибитора BTK определяется как неспособность поддерживать стабильный и непрерывный дозу не менее 140 мг ибрутиниба в сутки [или акалабрутиниба 100 мг в сутки] в течение не менее 2 недель из-за рецидивирующей связанной с лечением негематологической токсичности 2 степени или выше по классификации Common Terminology Criteria for Neverse Events [CTCAE])
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Общий билирубин = < 1,0 x верхняя граница нормы (ВГН) или = < 3 x ВГН для пациентов с болезнью Жильбера
• Клиренс креатинина > 50 мл/мин (рассчитывается в соответствии с установленными стандартами или по формуле Кокрофта-Голта)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Щелочная фосфатаза (ЩФ) = < 2,5 x ВГН
• Количество тромбоцитов (PLT) >= 50 000/л, без переливания тромбоцитов за 2 недели до регистрации, если цитопения не связана с поражением костного мозга при ХЛЛ, в этом случае количество тромбоцитов > 30 000/л, без переливания тромбоцитов за 2 недели до регистрации
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/л, если цитопения не связана с поражением костного мозга при ХЛЛ, в этом случае АЧН > 500/л
• Креатинфосфокиназа (КФК) < 2,5 x ВГН
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ), оцененная с помощью мультистрочного сканирования (MUGA) или эхокардиограммы в пределах нормы
• Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Женщины, не способные к деторождению, — это женщины с постменопаузальным периодом более 1 года или перенесшие двустороннюю перевязку маточных труб или гистерэктомию. Мужчины, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции во время исследования и в течение 60 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Отсутствие предшествующих злокачественных новообразований в течение 2 лет, за исключением пациентов с диагнозом базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи или рак "in situ" шейки матки или молочной железы, которые соответствуют критериям, даже если они в настоящее время лечатся или лечились и/ или диагностировано в течение последних 2 лет до зачисления в исследование. Если у пациентов имеется другое злокачественное новообразование, которое лечилось в течение последних 2 лет, такие пациенты могут быть включены в исследование, если вероятность потребности в системной терапии по поводу этого другого злокачественного новообразования в течение 2 лет составляет менее 20%.
• Пациенты или их законные представители должны предоставить письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Лучевая терапия или химиотерапия в течение 2 недель до первой дозы исследуемых препаратов. Учитывая быстрое прогрессирование, связанное с резистентностью к ингибиторам BTK, не будет наложено никаких ограничений на использование ингибиторов BTK для включения или начала лечения в этом испытании.
• Неконтролируемая активная системная инфекция (вирусная, бактериальная и грибковая)
• Активное, неконтролируемое аутоиммунное явление (аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения), требующее стероидной терапии с > 20 мг преднизолона или его эквивалента в день
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 2 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
• Пациентка беременна или кормит грудью
• Рефрактерный к венетоклаксу ХЛЛ или предшествующее лечение трабектедином
• Синдром мальабсорбции или другое состояние, исключающее пероральный/энтеральный путь введения
• Пациенты, которые получали в течение 7 дней до первой дозы венетоклакса: умеренные и сильные ингибиторы и индукторы CYP3A, ингибиторы Р-гликопротеина или субстраты Р-гликопротеина с узким терапевтическим индексом, И пациенты, которые получали следующие препараты в течение 3 дней до первой дозы venetoclax: грейпфрут или продукты из грейпфрута, севильские апельсины и звездные фрукты