Trabectedin og Venetoclax til behandling af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi eller lille lymfatisk lymfom, der er resistente eller intolerante over for en BTK-hæmmer

Inklusionskriterier:

• Patienter med diagnosen CLL/SLL, som udvikler sig (baseret på 2018 International Workshop om kronisk lymfatisk leukæmi [iwCLL] kriterier) på eller intolerante over for en BTK-hæmmer (BTK-hæmmer-intolerant er defineret som ude af stand til at opretholde en stabil og kontinuerlig dosis af mindst ibrutinib 140 mg/dag [eller acalabrutinib 100 mg/dag] i mindst 2 uger på grund af tilbagevendende behandlingsrelateret grad 2 eller højere ikke-hæmatologisk toksicitet efter almindelige terminologikriterier for bivirkninger [CTCAE] gradering)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Total bilirubin =< 1,0 x øvre normalgrænse (ULN) eller =< 3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom
• Kreatininclearance > 50 ml/min (beregnet i henhold til institutionelle standarder eller ved hjælp af Cockcroft-Gault-formel)
• Alaninaminotransferase (ALT), aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Alkalisk fosfatase (ALP) =< 2,5 x ULN
• Trombocyttal (PLT) >= 50.000/l, uden blodpladetransfusion i 2 uger før registrering, medmindre cytopeni skyldes knoglemarvsinvolvering med CLL, i hvilket tilfælde PLT-tal > 30.000/l, uden PLT-transfusion i 2 uger før tilmelding
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/l, medmindre cytopeni skyldes knoglemarvspåvirkning med CLL, i hvilket tilfælde ANC > 500/l
• Kreatinfosfokinase (CPK) < 2,5 x ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) vurderet ved multi-gated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram inden for grænserne af normalområdet
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale i mere end 1 år, eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Fri for tidligere maligniteter i 2 år med undtagelse af patienter diagnosticeret med basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet, som er berettigede, selvom de i øjeblikket er behandlet eller er blevet behandlet og/ eller diagnosticeret inden for de seneste 2 år forud for studieoptagelse. Hvis patienter har en anden malignitet, der er blevet behandlet inden for de sidste 2 år, kan sådanne patienter indskrives, hvis sandsynligheden for at kræve systemisk behandling for denne anden malignitet inden for 2 år er mindre end 20 %
• Patienter eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal give skriftligt informeret samtykke

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling eller kemoterapi inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlerne. I betragtning af den hurtige progression forbundet med resistens over for BTK-hæmmere, vil der ikke blive sat grænser for brugen af ​​BTK-hæmmere til optagelse eller påbegyndelse af behandling i dette forsøg
• Ukontrolleret aktiv systemisk infektion (viral, bakteriel og svampe)
• Aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen (autoimmun hæmolytisk anæmi eller immuntrombocytopeni), der kræver steroidbehandling med > 20 mg dagligt prednison eller tilsvarende
• Betydelig kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 2 måneder efter screening eller enhver klasse 3 eller 4 hjertesygdom som defineret af New York Heart Association Functional Classification
• Patienten er gravid eller ammer
• Venetoclax-refraktær CLL eller tidligere behandling med trabectedin
• Malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der udelukker oral/enteral indgivelsesvej
• Patienter, der fik følgende inden for 7 dage før den første dosis venetoclax: moderate og stærke CYP3A-hæmmere og -inducere, P-glykoprotein-hæmmere eller P-glycoproteinsubstrater med smalt terapeutisk indeks OG patienter, der fik følgende inden for 3 dage før første dosis af venetoclax: grapefrugt eller grapefrugtprodukter, Sevilla-appelsiner og stjernefrugt