Trabektedin a venetoclax při léčbě pacientů s chronickou lymfocytární leukémií nebo malým lymfocytárním lymfomem rezistentním nebo netolerantním k inhibitoru BTK

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s diagnózou CLL/SLL, kteří progredují (na základě kritérií Mezinárodního workshopu o chronické lymfocytární leukémii [iwCLL] z roku 2018) na inhibitoru BTK nebo jej netolerují (netolerující BTK inhibitor je definován jako neschopný udržet stabilní a nepřetržitou dávka alespoň ibrutinibu 140 mg/den [nebo acalabrutinibu 100 mg/den] po dobu alespoň 2 týdnů z důvodu opakované nehematologické toxicity 2. nebo vyššího stupně související s léčbou podle Společných terminologických kritérií pro hodnocení nežádoucích účinků [CTCAE])
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Celkový bilirubin =< 1,0 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou
• Clearance kreatininu > 50 ml/min (vypočteno podle institucionálních standardů nebo pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) =< 2,5 x ULN
• Alkalická fosfatáza (ALP) =< 2,5 x ULN
• Počet krevních destiček (PLT) >= 50 000/l, bez transfuze krevních destiček 2 týdny před registrací, pokud není cytopenie způsobena postižením kostní dřeně CLL, v takovém případě počet PLT > 30 000/l, bez transfuze PLT za 2 týdny před registrací
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/l, pokud není cytopenie způsobena postižením kostní dřeně CLL, v takovém případě je ANC > 500/l
• Kreatinfosfokináza (CPK) < 2,5 x ULN
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) hodnocená skenováním s více hradly (MUGA) nebo echokardiogramem v mezích normálního rozsahu
• Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studovaného léku. Ženy v nefertilním věku jsou ty, které jsou postmenopauzální déle než 1 rok nebo které prodělaly oboustrannou tubární ligaci nebo hysterektomii. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepční metody během studie a po dobu 60 dnů po poslední dávce studovaného léku
• Bez předchozích malignit po dobu 2 let s výjimkou pacientek s diagnózou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu, které jsou způsobilé, i když jsou v současné době léčeny nebo byly léčeny a/ nebo diagnostikované v posledních 2 letech před zápisem do studia. Pokud mají pacienti jinou malignitu, která byla léčena během posledních 2 let, mohou být tito pacienti zařazeni, pokud je pravděpodobnost potřeby systémové léčby této jiné malignity během 2 let menší než 20 %
• Pacienti nebo jejich zákonný zástupce musí poskytnout písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Radioterapie nebo chemoterapie během 2 týdnů před první dávkou studovaných léků. Vzhledem k rychlé progresi spojené s rezistencí na inhibitory BTK nebudou v této studii kladeny žádné limity pro použití inhibitorů BTK pro zařazení nebo zahájení léčby
• Nekontrolovaná aktivní systémová infekce (virová, bakteriální a plísňová)
• Aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén (autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie) vyžadující léčbu steroidy s > 20 mg prednisonu denně nebo ekvivalentu
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 2 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association
• Pacientka je těhotná nebo kojí
• Venetoclax-refrakterní CLL nebo předchozí léčba trabektedinem
• Malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který vylučuje perorální/enterální způsob podání
• Pacienti, kteří během 7 dnů před první dávkou venetoklaxu dostali následující: středně silné a silné inhibitory a induktory CYP3A, inhibitory glykoproteinu P nebo substráty glykoproteinu P s úzkým terapeutickým indexem A pacienti, kteří během 3 dnů před první dávkou venetoclax: grapefruit nebo výrobky z grapefruitu, sevillské pomeranče a hvězdice