Trabectedina y venetoclax en el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica o linfoma linfocítico pequeño resistentes o intolerantes a un inhibidor de BTK

Criterios de inclusión:

• Pacientes con un diagnóstico de CLL/SLL que están progresando (basado en los criterios del Taller Internacional sobre Leucemia Linfocítica Crónica [iwCLL] de 2018) o que no toleran un inhibidor de BTK (la intolerancia al inhibidor de BTK se define como incapaz de mantener un nivel estable y continuo). dosis de al menos 140 mg/día de ibrutinib [o 100 mg/día de acalabrutinib] durante al menos 2 semanas debido a toxicidad no hematológica recurrente de grado 2 o superior relacionada con el tratamiento según la clasificación de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE])
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total =< 1,0 x límite superior normal (ULN) o =< 3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aclaramiento de creatinina > 50 mL/min (calculado según estándares institucionales o usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) =< 2,5 x LSN
• Fosfatasa alcalina (ALP) =< 2,5 x LSN
• Recuento de plaquetas (PLT) >= 50 000/l, sin transfusión de plaquetas en las 2 semanas previas al registro, a menos que la citopenia se deba a compromiso de la médula ósea con CLL, en cuyo caso Recuento de PLT > 30 000/l, sin transfusión de PLT en las 2 semanas antes del registro
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1000/l, a menos que la citopenia se deba a compromiso de la médula ósea con CLL, en cuyo caso RAN > 500/l
• Creatina fosfoquinasa (CPK) < 2,5 x LSN
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) evaluada mediante escaneo de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma dentro de los límites del rango normal
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 60 días siguientes a la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas posmenopáusicas de más de 1 año o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante los 60 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
• Libre de neoplasias malignas previas durante 2 años, con excepción de los pacientes diagnosticados con carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, o carcinoma "in situ" del cuello uterino o de la mama, que son elegibles incluso si actualmente están en tratamiento o han sido tratados y/ o diagnosticado en los últimos 2 años antes de la inscripción en el estudio. Si los pacientes tienen otra neoplasia maligna que se trató en los últimos 2 años, dichos pacientes pueden inscribirse, si la probabilidad de requerir terapia sistémica para esta otra neoplasia maligna dentro de los 2 años es inferior al 20 %.
• Los pacientes o su representante legalmente autorizado deben proporcionar un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia o quimioterapia en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de los fármacos del estudio. Dada la rápida progresión asociada con la resistencia a los inhibidores de BTK, no se impondrán límites al uso de inhibidores de BTK para la inscripción o el inicio del tratamiento en este ensayo.
• Infección sistémica activa no controlada (viral, bacteriana y fúngica)
• Fenómeno autoinmune activo no controlado (anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune) que requiere terapia con esteroides con > 20 mg diarios de prednisona o equivalente
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 2 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.
• La paciente está embarazada o amamantando
• LLC refractaria a venetoclax o tratamiento previo con trabectedina
• Síndrome de malabsorción u otra afección que impide la vía de administración oral/enteral
• Pacientes que recibieron lo siguiente dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de venetoclax: inhibidores e inductores moderados y potentes de CYP3A, inhibidores de la glicoproteína P o sustratos de la glicoproteína P de índice terapéutico estrecho Y pacientes que recibieron lo siguiente dentro de los 3 días anteriores a la primera dosis de venetoclax: toronja o productos de toronja, naranjas de Sevilla y carambola