Trabectedin und Venetoclax bei der Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischen Lymphom, die gegenüber einem BTK-Inhibitor resistent oder intolerant sind

Einschlusskriterien:

• Patienten mit einer Diagnose von CLL/SLL, die Fortschritte machen (basierend auf den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2018 [iwCLL]), die einen BTK-Inhibitor einnehmen oder diesen nicht vertragen (BTK-Inhibitor-Intoleranz ist definiert als nicht in der Lage, einen stabilen und kontinuierlichen Zustand aufrechtzuerhalten). Dosis von mindestens 140 mg Ibrutinib/Tag [oder Acalabrutinib 100 mg/Tag] für mindestens 2 Wochen aufgrund wiederkehrender behandlungsbedingter nicht-hämatologischer Toxizität vom Grad 2 oder höher gemäß der Einstufung nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Gesamtbilirubin =< 1,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder =< 3 x ULN für Patienten mit Morbus Gilbert
• Kreatinin-Clearance > 50 ml/min (berechnet nach institutionellen Standards oder unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) =< 2,5 x ULN
• Alkalische Phosphatase (ALP) =< 2,5 x ULN
• Thrombozytenzahl (PLT) >= 50.000/l, ohne Thrombozytentransfusion in den 2 Wochen vor der Registrierung, es sei denn, die Zytopenie ist auf eine Beteiligung des Knochenmarks bei CLL zurückzuführen; in diesem Fall beträgt die PLT-Zahl > 30.000/l, ohne PLT-Transfusion in den 2 Wochen vor der Anmeldung
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/l, es sei denn, die Zytopenie ist auf eine Knochenmarkbeteiligung bei CLL zurückzuführen, in diesem Fall ANC > 500/l
• Kreatinphosphokinase (CPK) < 2,5 x ULN
• Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) wird durch Multi-Gated-Acquisition-Scan (MUGA) oder Echokardiogramm innerhalb der Grenzen des Normalbereichs bestimmt
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Bei Frauen im nicht gebärfähigen Alter handelt es sich um Frauen, die sich seit mehr als einem Jahr in der Postmenopause befinden oder bei denen eine beidseitige Tubenunterbindung oder Hysterektomie durchgeführt wurde. Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, während der Studie und für 60 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• 2 Jahre lang frei von bösartigen Vorerkrankungen, mit Ausnahme von Patienten mit diagnostiziertem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder „in situ“-Karzinom des Gebärmutterhalses oder der Brust, die anspruchsberechtigt sind, auch wenn sie derzeit behandelt werden oder behandelt wurden und/ oder in den letzten 2 Jahren vor der Studieneinschreibung diagnostiziert wurde. Wenn Patienten an einer anderen bösartigen Erkrankung leiden, die innerhalb der letzten 2 Jahre behandelt wurde, können solche Patienten aufgenommen werden, wenn die Wahrscheinlichkeit, innerhalb von 2 Jahren eine systemische Therapie für diese andere bösartige Erkrankung zu benötigen, weniger als 20 % beträgt.
• Patienten oder ihr gesetzlich bevollmächtigter Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung vorlegen

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie oder Chemotherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente. Angesichts der schnellen Progression, die mit einer Resistenz gegen BTK-Inhibitoren einhergeht, werden der Verwendung von BTK-Inhibitoren für die Aufnahme oder den Beginn einer Behandlung für diese Studie keine Grenzen gesetzt
• Unkontrollierte aktive systemische Infektion (viral, bakteriell und pilzlich)
• Aktives, unkontrolliertes Autoimmunphänomen (autoimmunhämolytische Anämie oder Immunthrombozytopenie), das eine Steroidtherapie mit > 20 mg Prednison oder einem Äquivalent täglich erfordert
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 2 Monaten nach dem Screening oder jede Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification
• Die Patientin ist schwanger oder stillt
• Venetoclax-refraktäre CLL oder vorherige Behandlung mit Trabectedin
• Malabsorptionssyndrom oder andere Erkrankung, die eine orale/enterale Verabreichung ausschließt
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis Venetoclax Folgendes erhalten haben: mäßige und starke CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren, P-Glykoprotein-Inhibitoren oder P-Glykoprotein-Substrate mit geringem therapeutischen Index UND Patienten, die innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis Folgendes erhalten haben: Venetoclax: Grapefruit oder Grapefruitprodukte, Sevilla-Orangen und Sternfrüchte