Trabectedina e Venetoclax nel trattamento di pazienti con leucemia linfocitica cronica o piccolo linfoma linfocitico resistenti o intolleranti a un inibitore di BTK

Criterio di inclusione:

• Pazienti con una diagnosi di CLL/SLL che stanno progredendo (sulla base dei criteri dell'International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia [iwCLL] del 2018) o sono intolleranti a un inibitore di BTK (l'intollerante all'inibitore di BTK è definito come incapace di mantenere un livello stabile e continuo dose di almeno ibrutinib 140 mg/die [o acalabrutinib 100 mg/die] per almeno 2 settimane a causa di tossicità non ematologica di grado 2 o superiore correlata al trattamento in base alla classificazione dei Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE])
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale =< 1,0 x limite superiore della norma (ULN) o =< 3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
• Clearance della creatinina > 50 ml/min (calcolato secondo gli standard istituzionali o utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) =< 2,5 x ULN
• Fosfatasi alcalina (ALP) =< 2,5 x ULN
• Conta piastrinica (PLT) >= 50.000/l, senza trasfusione piastrinica nelle 2 settimane precedenti la registrazione, a meno che la citopenia non sia dovuta a coinvolgimento del midollo osseo con LLC, nel qual caso conta PLT > 30.000/l, senza trasfusione PLT nelle 2 settimane prima della registrazione
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/l, a meno che la citopenia non sia dovuta al coinvolgimento del midollo osseo con LLC, nel qual caso ANC > 500/l
• Creatina fosfochinasi (CPK) < 2,5 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) valutata mediante scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma entro i limiti del range normale
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne in età non fertile sono quelle in postmenopausa da più di 1 anno o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e per 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio
• Privi di precedenti tumori maligni per 2 anni ad eccezione dei pazienti con diagnosi di carcinoma basocellulare o squamocellulare della pelle, o carcinoma "in situ" della cervice o della mammella, che sono idonei anche se sono attualmente in trattamento o sono stati trattati e/ o diagnosticato negli ultimi 2 anni prima dell'iscrizione allo studio. Se i pazienti hanno un altro tumore maligno che è stato trattato negli ultimi 2 anni, tali pazienti possono essere arruolati, se la probabilità di richiedere una terapia sistemica per questo altro tumore maligno entro 2 anni è inferiore al 20%
• I pazienti o il loro rappresentante legalmente autorizzato devono fornire il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Radioterapia o chemioterapia entro 2 settimane prima della prima dose dei farmaci in studio. Data la rapida progressione associata alla resistenza agli inibitori di BTK, non saranno posti limiti all'uso di inibitori di BTK per l'arruolamento o l'inizio del trattamento in questo studio
• Infezione sistemica attiva incontrollata (virale, batterica e fungina)
• Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede terapia steroidea con > 20 mg al giorno di prednisone o equivalente
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 2 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association
• La paziente è incinta o sta allattando
• LLC veneclax-refrattaria o precedente trattamento con trabectedina
• Sindrome da malassorbimento o altra condizione che preclude la via di somministrazione orale/enterale
• Pazienti che hanno ricevuto quanto segue entro 7 giorni prima della prima dose di venetoclax: inibitori e induttori moderati e forti del CYP3A, inibitori della glicoproteina P o substrati della glicoproteina P con indice terapeutico ristretto E pazienti che hanno ricevuto quanto segue entro 3 giorni prima della prima dose di venetoclax venetoclax: pompelmo o prodotti a base di pompelmo, arance di Siviglia e carambola