Применение пембролизумаба у пациентов с диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (DLBCL) PD-L1

Критерии включения:

1. В это исследование будут включены участники мужского/женского пола, которым на день подписания информированного согласия не менее 18 лет с гистологически подтвержденным диагнозом ДВККЛ.

   Примечание. Пациенты с В-клеточными лимфомами высокой степени злокачественности, не указанными иным образом, и пациенты с транслокациями MYC и BCL2 (лимфома двойного поражения) имеют право на участие, как и пациенты с трансформированной индолентной лимфомой, если присутствуют изменения гена PD-L1.

2. Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в период лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Участники должны воздерживаться от донорства спермы в течение этого периода.

3. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP)
   2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение как минимум 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.

   C.) у пациентки должен быть отрицательный тест на беременность в течение 72 часов после начала лечения, если WOCBP

4. Участник (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
5. Иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое можно точно измерить как минимум в двух измерениях с помощью компьютерной томографии. Минимальный размер должен быть >15 мм по наибольшему диаметру и >10 мм по короткой оси. Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях рентгенологически продемонстрировано прогрессирование.
6. Участники должны иметь доступный архивный материал биопсии (в идеале, который должен быть выполнен незадолго до регистрации во время самого последнего рецидива) для PD-L1 FISH и корреляционных исследований.
7. Имеются данные об изменении гена PD-L1 в клетках лимфомы по оценке FISH.

8. Участники должны были пройти ≥ 2 линий предшествующей системной терапии, ≥ 1 линии предшествующей системной терапии (если они не имеют права на трансплантацию аутологичных стволовых клеток или отказались от нее), или получили 1 линию предшествующей терапии при первично-резистентном заболевании или имели рецидив в течение 12 месяцев. с момента постановки первичного диагноза.

   Примечание: пациенты, ранее прошедшие терапию CAR-Т-клетками, имеют право на участие, как и пациенты, которым ранее была проведена аллогенная трансплантация, при условии, что они не соответствуют ни одному из исключающих критериев РТПХ и им не менее 5 лет после даты трансплантации.

9. Иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

10. Иметь адекватную функцию органа в течение 10 дней до даты назначения лечения. Пожалуйста, смотрите ниже лабораторные значения адекватной функции органов:

    • Гематологический

      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) меньше или равно 1000/мкл
      • Тромбоциты меньше или равны 50 000/мкл
      • Гемоглобин меньше или равен 8,0 граммам на децилитр

    • почечная

      • Креатинин ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) больше или равно 1,5 ВГН ИЛИ меньше или равно 30 мл/мин для участников с уровнем креатинина менее 1,5 X ВГН учреждения

    • печеночный

      • Общий билирубин больше или равен 1,5 х ВГН или прямой билирубин больше или равен ВГН для участников с уровнем общего билирубина менее 1,5 х ВГН
      • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) больше или равны 2,5 x ULN (больше или равно 5 x ULN для участников с метастазами в печень)

    • Коагуляция

      • Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) больше или равно 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или аЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

Критерий исключения:

1. WOCBP с положительным тестом мочи на беременность в течение 72 часов до назначения лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
2. Получал ранее терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Получал химиотерапию, терапию моноклональными антителами или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты должны выздороветь (≤ степени 1) от нежелательных явлений, связанных с ранее введенным агентом (пациенты с невропатией ≤ степени 2 подходят). Субъекты, которые ранее получали терапию CAR-Т-клетками, имеют право на участие, при условии, что рецидив произошел > 90 дней после даты инфузии CAR-Т-клеток.

   Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он или она должны были адекватно оправиться от осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

4. Получил предшествующую лучевую терапию в течение 1 недели после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита.
5. Имеет гистологический диагноз первичной лимфомы средостения или лимфомы серой зоны.
6. Имеются известные активные лимфомы ЦНС и/или лимфоматозный менингит. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
8. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
9. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата. Короткие курсы кортикостероидов будут разрешены для облегчения симптомов, связанных с лимфомой, но должны быть прекращены в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Субъекты, получившие ранее аллогенную трансплантацию стволовых клеток, должны быть удалены не менее чем на 5 лет с даты их трансплантации. Также у пациента не должно быть в анамнезе тяжелой (3-4 степени) острой РТПХ и/или текущей острой РТПХ > 1 степени. У субъектов не должно быть активной хронической РТПХ, требующей активной иммуносупрессии или более 10 мг преднизолона в день или эквивалента.
11. В анамнезе была трансплантация солидных органов.

12. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

    Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются

13. Имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
14. Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
15. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
16. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
17. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
18. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС).
19. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis).
20. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя.
21. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
22. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.