Pembrolizumab voor patiënten met PD-L1 diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke/vrouwelijke deelnemers die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming met een histologisch bevestigde diagnose van DLBCL zullen worden opgenomen in dit onderzoek.

   Opmerking: Patiënten met niet anderszins gespecificeerde hooggradige B-cellymfomen en patiënten met MYC- en BCL2-translocaties (dubbele hitlymfoom) komen in aanmerking, evenals patiënten met getransformeerd indolent lymfoom, zolang PD-L1-genveranderingen aanwezig zijn.

2. Een mannelijke deelnemer moet akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Deelnemers dienen zich gedurende deze periode te onthouden van het doneren van sperma.

3. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
   2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.

   C.) patiënt moet een negatieve zwangerschapstest hebben binnen 72 uur na aanvang van de behandeling als WOCBP

4. De deelnemer (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
5. Meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee dimensies met een CT-scan. Minimale maat moet >15 mm in de langste diameter en >10 mm in de korte as zijn. Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als bij dergelijke laesies radiografische progressie is aangetoond.
6. Deelnemers moeten gearchiveerd biopsiemateriaal beschikbaar hebben (idealiter uitgevoerd kort voor inschrijving op het moment van de meest recente terugval) voor PD-L1 FISH en correlatieve onderzoeken.
7. Er zijn aanwijzingen voor een PD-L1-genverandering in lymfoomcellen, zoals beoordeeld door FISH.

8. Deelnemers moeten ≥ 2 lijnen eerdere systemische therapie hebben gekregen, ≥ 1 lijn eerdere systemische therapie (indien niet in aanmerking komen voor of geweigerde autologe stamceltransplantatie), of 1 lijn eerdere therapie hebben gekregen met primair refractaire ziekte of binnen 12 maanden zijn teruggevallen vanaf het moment van de eerste diagnose.

   Opmerking: patiënten die eerdere CAR-T-celtherapie hebben ondergaan, komen in aanmerking, evenals patiënten die eerder een allogene transplantatie hebben ondergaan, op voorwaarde dat ze niet voldoen aan een van de uitsluitingscriteria voor GVHD en ten minste 5 jaar verwijderd zijn van de datum van hun transplantatie.

9. Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van 0 tot 1.

10. Zorg voor een adequate orgaanfunctie binnen 10 dagen voorafgaand aan de datum van toewijzing van de behandeling. Zie hieronder voor adequate orgaanfunctie laboratoriumwaarden:

    • Hematologisch

      • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) kleiner dan of gelijk aan 1.000/microliter
      • Bloedplaatjes kleiner dan of gelijk aan 50.000/microliter
      • Hemoglobine minder dan of gelijk aan 8,0 gram per deciliter

    • Nier

      • Creatinine OF gemeten of berekende klaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) groter dan of gelijk aan 1,5XULN OF kleiner dan of gelijk aan 30mL/min voor deelnemers met creatininewaarden van minder dan 1,5X institutionele ULN

    • lever

      • Totaal bilirubine groter dan of gelijk aan 1,5 x ULN of direct bilirubine groter dan of gelijk aan ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden van minder dan 1,5 x ULN
      • ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) groter dan of gelijk aan 2,5 x ULN (groter dan of gelijk aan 5 x ULN voor deelnemers met levermetastasen)

    • Coagulatie

      • Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) groter dan of gelijk aan 1,5 x ULN, tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.

Uitsluitingscriteria:

1. Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de toewijzing van de behandeling een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
2. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Chemotherapie, therapie met monoklonale antilichamen of gerichte therapie met kleine moleculen heeft gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Proefpersonen moeten hersteld zijn (≤ Graad 1) van bijwerkingen gerelateerd aan een eerder toegediend middel (patiënten met ≤ Graad 2 neuropathie komen in aanmerking). Proefpersonen die eerder CAR-T-celtherapie hebben gekregen, komen in aanmerking op voorwaarde dat de terugval > 90 dagen na de datum van CAR-T-celinfusie optrad.

   Opmerking: als een deelnemer een grote operatie heeft ondergaan, moet hij of zij voldoende zijn hersteld van de complicaties van de interventie voordat de studiebehandeling wordt gestart.

4. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 1 week na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad.
5. Heeft een histologische diagnose van primair mediastinaal lymfoom of lymfoom in de grijze zone.
6. Heeft een bekend actief CZS-lymfoom en/of lymfomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de studiescreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
7. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
8. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
9. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Korte kuren met corticosteroïden zijn toegestaan ​​voor de verlichting van symptomen gerelateerd aan lymfoom, maar moeten worden stopgezet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. Proefpersonen die eerder een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan, moeten ten minste 5 jaar verwijderd zijn van de datum van hun transplantatie. Ze mogen ook geen voorgeschiedenis hebben van ernstige (graad 3-4) acute GVHD, en/of huidige > graad 1 acute GHVD. Proefpersonen mogen geen actieve chronische GVHD hebben die actieve immuunsuppressie vereist of meer dan 10 mg prednison/dag of equivalent.
11. Heeft een voorgeschiedenis van een solide orgaantransplantatie.

12. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar.

    Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten

13. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van zijn hulpstoffen.
14. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
15. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
16. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
17. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekende actieve Hepatitis C virus (gedefinieerd als detectie van HCV RNA) infectie.
19. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculose).
20. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
21. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
22. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.