Pembrolizumabe para pacientes com linfoma difuso de grandes células B PD-L1 (DLBCL)

Critério de inclusão:

1. Participantes do sexo masculino/feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado com diagnóstico confirmado histologicamente de DLBCL serão incluídos neste estudo.

   Nota: Pacientes com linfomas de células B de alto grau sem outra especificação e aqueles com translocações MYC e BCL2 (linfoma de dupla ocorrência) são elegíveis, assim como pacientes com linfoma indolente transformado, desde que alterações no gene PD-L1 estejam presentes.

2. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar um método contraceptivo durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Os participantes devem abster-se de doar esperma durante este período.

3. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
   2. Um WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.

   C.) a paciente deve ter teste de gravidez negativo dentro de 72 horas após o início do tratamento se WOCBP

4. O participante (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
5. Ter doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos duas dimensões por tomografia computadorizada. A medição mínima deve ser >15 mm no diâmetro maior e >10 mm no eixo menor. As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão radiográfica tiver sido demonstrada nessas lesões.
6. Os participantes devem ter material de biópsia arquivado disponível (idealmente para ser realizado pouco antes da inscrição no momento da recaída mais recente) para FISH PD-L1 e estudos correlativos.
7. Há evidências de alteração do gene PD-L1 nas células do linfoma conforme avaliado por FISH.

8. Os participantes devem ter recebido ≥ 2 linhas de terapia sistêmica anterior, ≥ 1 linha de terapia sistêmica anterior (se inelegível ou recusado transplante autólogo de células-tronco) ou ter recebido 1 linha de terapia anterior com doença refratária primária ou recaída em 12 meses desde o diagnóstico inicial.

   Nota: os pacientes submetidos a terapia anterior com células CAR T são elegíveis, assim como os pacientes que receberam um transplante alogênico anterior, desde que não atendam a nenhum dos critérios de exclusão de GVHD e tenham pelo menos 5 anos de afastamento da data do transplante.

9. Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.

10. Ter função orgânica adequada dentro de 10 dias antes da data de alocação do tratamento. Veja abaixo os valores adequados de laboratório de função de órgão:

    • hematológica

      • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) menor ou igual a 1.000/microlitros
      • Plaquetas menores ou iguais a 50.000/microlitros
      • Hemoglobina menor ou igual a 8,0 gramas por decilitro

    • Renal

      • Creatinina OU depuração medida ou calculada (GFR também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl) maior ou igual a 1,5XULN OU menor ou igual a 30mL/min para participantes com níveis de creatinina menores que 1,5 X LSN institucional

    • hepático

      • Bilirrubina total maior ou igual a 1,5 X LSN ou bilirrubina direta maior ou igual a LSN para participantes com níveis de bilirrubina total menores que 1,5 x LSN
      • AST (SGOT) e ALT (SGPT) maior ou igual a 2,5 x LSN (maior ou igual a 5 x LSN para participantes com metástases hepáticas)

    • Coagulação

      • Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) maior ou igual a 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.

Critério de exclusão:

1. Um WOCBP que tenha um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
2. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T (por exemplo, CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Recebeu quimioterapia, terapia com anticorpo monoclonal ou terapia com pequenas moléculas direcionadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose da medicação do estudo. Os indivíduos devem ter se recuperado (≤ Grau 1) de eventos adversos relacionados a um agente administrado anteriormente (pacientes com neuropatia ≤ Grau 2 são elegíveis). Os indivíduos que receberam terapia com células CAR T anteriormente são elegíveis, desde que a recidiva tenha ocorrido > 90 dias após a data da infusão de células CAR T.

   Observação: Se um participante foi submetido a uma cirurgia de grande porte, ele ou ela deve ter se recuperado adequadamente das complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

4. Recebeu radioterapia prévia dentro de 1 semana do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação.
5. Tem um diagnóstico histológico de linfoma mediastinal primário ou linfoma de zona cinzenta.
6. Tem conhecido linfoma do SNC ativo e/ou meningite linfomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
7. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
8. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
9. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Cursos curtos de corticosteróides serão permitidos para paliação dos sintomas relacionados ao linfoma, mas devem ser descontinuados dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Indivíduos que receberam transplante alogênico de células-tronco devem ter pelo menos 5 anos de afastamento a partir da data de seu transplante. O também não deve ter histórico de GVHD agudo grave (grau 3-4) e/ou GHVD agudo atual > grau 1. Os indivíduos não devem ter GVHD crônico ativo que requeira imunossupressão ativa ou mais de 10 mg de prednisona/dia ou equivalente.
11. Tem histórico de transplante de órgão sólido.

12. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

    Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos

13. Apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
14. Tem doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
15. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
16. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
17. Tem um histórico conhecido de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV).
18. Tem um histórico conhecido de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como detecção de RNA do HCV).
19. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis).
20. Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
21. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
22. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento experimental.