Pembrolizumab u pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL) PD-L1

Kryteria przyjęcia:

1. Do badania zostaną włączeni mężczyźni/kobiety, którzy w dniu podpisania świadomej zgody mają ukończone 18 lat i histologicznie potwierdzoną diagnozę DLBCL.

   Uwaga: Do badania kwalifikują się pacjenci z chłoniakami z komórek B o wysokim stopniu złośliwości, niewymienionymi inaczej oraz z translokacjami MYC i BCL2 (chłoniak podwójnego trafienia), podobnie jak pacjenci z transformowanym chłoniakiem indolentnym, o ile obecne są zmiany w genie PD-L1.

2. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. W tym okresie uczestnicy muszą powstrzymać się od oddawania nasienia.

3. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   C.) pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia leczenia, jeśli WOCBP

4. Uczestnik (lub prawnie akceptowany przedstawiciel, jeśli dotyczy) wyraża pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.
5. Mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch wymiarach za pomocą tomografii komputerowej. Minimalny wymiar musi wynosić >15 mm w najdłuższej średnicy i >10 mm w krótszej osi. Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano w nich progresję radiograficzną.
6. Uczestnicy muszą mieć dostępny zarchiwizowany materiał z biopsji (najlepiej, aby została wykonana na krótko przed włączeniem do badania w czasie ostatniego nawrotu choroby) do badań PD-L1 FISH i badań korelacyjnych.
7. Istnieją dowody na zmianę genu PD-L1 w komórkach chłoniaka, jak oceniono metodą FISH.

8. Uczestnicy muszą przejść ≥ 2 linie wcześniejszej terapii systemowej, ≥ 1 linię wcześniejszej terapii systemowej (jeśli nie kwalifikują się lub odmówili autologicznego przeszczepu komórek macierzystych) lub otrzymać 1 linię wcześniejszej terapii choroby pierwotnie opornej na leczenie lub nawrót choroby w ciągu 12 miesięcy od momentu postawienia wstępnej diagnozy.

   Uwaga: kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej terapię komórkami T CAR, podobnie jak pacjenci, którzy otrzymali wcześniej allogeniczny przeszczep, pod warunkiem, że nie spełniają żadnego z kryteriów wykluczających GVHD i upłynęło co najmniej 5 lat od daty przeszczepu.

9. Mieć stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

10. Mieć odpowiednią funkcję narządów w ciągu 10 dni przed datą przydziału do leczenia. Poniżej znajdują się odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów:

    • Hematologiczne

      • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) mniejsza lub równa 1000/mikrolitr
      • Liczba płytek krwi mniejsza lub równa 50 000/mikrolitr
      • Hemoglobina mniejsza lub równa 8,0 gramów na decylitr

    • Nerkowy

      • Kreatynina LUB zmierzony lub obliczony klirens (GFR można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl) większy lub równy 1,5X GGN LUB mniejszy lub równy 30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny niższym niż 1,5 X ULN w placówce

    • Wątrobiany

      • Bilirubina całkowita większa lub równa 1,5 x GGN lub bilirubina bezpośrednia większa lub równa GGN u uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej poniżej 1,5 x GGN
      • AST (SGOT) i ALT (SGPT) większe lub równe 2,5 x GGN (większe lub równe 5 x GGN dla uczestników z przerzutami do wątroby)

    • Koagulacja

      • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) większy lub równy 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, u której wynik testu ciążowego z moczu był pozytywny w ciągu 72 godzin przed przydziałem do leczenia. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
2. Był wcześniej leczony środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Otrzymał chemioterapię, terapię przeciwciałami monoklonalnymi lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci musieli wyzdrowieć (stopień ≤ 1) po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniej podanym środkiem (pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 kwalifikują się). Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię komórkami CAR T, kwalifikują się, pod warunkiem że nawrót wystąpił > 90 dni po dacie infuzji komórek CAR T.

   Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć z powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

4. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc.
5. Ma histologiczne rozpoznanie pierwotnego chłoniaka śródpiersia lub chłoniaka szarej strefy.
6. Ma rozpoznany aktywny chłoniak OUN i/lub chłoniakowe zapalenie opon mózgowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
7. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
8. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
9. Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii sterydowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Krótkie kursy kortykosteroidów będą dozwolone w celu złagodzenia objawów związanych z chłoniakiem, ale należy je przerwać w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
10. Osoby, które otrzymały wcześniej allogeniczny przeszczep komórek macierzystych, muszą upłynąć co najmniej 5 lat od daty przeszczepu. Nie może również mieć historii ciężkiej (stopień 3-4) ostrej GVHD i/lub aktualnej > stopnia 1 ostrej GHVD. Pacjenci nie mogą mieć czynnej przewlekłej GVHD, która wymaga aktywnej supresji immunologicznej lub więcej niż 10 mg prednizonu dziennie lub równoważnego.
11. Ma historię przeszczepu narządu litego.

12. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

    Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone

13. Ma ciężką nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
14. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
15. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
16. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
17. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
18. Ma znaną historię zapalenia wątroby typu B (zdefiniowaną jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znaną aktywną infekcję wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowaną jako wykrycie HCV RNA).
19. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
20. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
21. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
22. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego.