Трастузумаб пациентам с распространенным раком желудка с положительной экспрессией HER2 в ЦОК (GASTHER2)

ВВЕДЕНИЕ Рак желудка является одним из наиболее распространенных онкологических заболеваний во всем мире. Заболеваемость варьируется в зависимости от географического региона, чаще всего в Восточной Азии, Восточной Европе и Южной Америке. Около 70% новообразований желудка приходится на развивающиеся страны. По оценкам, в 2018 году во всем мире было диагностировано более 1 миллиона случаев заболевания и около 780 000 случаев смерти, в результате чего рак желудка занимает 5-е место по частоте и 3-е место по смертности. В Бразилии в 2018 году было диагностировано 13 540 новых случаев, что является третьей по значимости причиной смерти от рака среди мужчин в Бразилии. Большинство пациентов на момент постановки диагноза уже имеют неоперабельное, далеко зашедшее или метастатическое заболевание, что требует паллиативного лечения. Более 90% опухолей желудка являются аденокарциномами, и с точки зрения гистологии классификация Lauren подразделяет рак желудка на диффузный (недифференцированный) или рак кишечника, и оба типа имеют различные клинические и патологические особенности. Диффузный тип встречается во всех возрастных группах с одинаковым гендерным распределением, поражает тело или весь желудок и имеет большую склонность к инвазии стенки желудка (что приводит к пластическому линиту) и метастазированию, а также более быстрое прогрессирование заболевания и худший прогноз. . С другой стороны, у мужчин и пожилых людей преобладает кишечный тип, возникающий преимущественно в антральном отделе и вырезке желудка. Хотя оба подтипа связаны с инфекцией H. pylori, при кишечном типе наблюдается развитие последовательных предопухолевых изменений, а именно: атрофический гастрит/кишечная метаплазия; дисплазия и аденокарцинома. Такая последовательность может не встречаться при диффузном типе. Существует также редкий генетически связанный тип, называемый наследственным диффузным раком желудка (HDGC), который не связан с инфекцией H. pylori. Аденокарцинома диффузного типа является основным гистологическим подтипом HDGC. Помимо синдрома диффузного наследственного рака желудка, рак желудка присутствует в описании ряда других наследственных синдромов, таких как синдром Линча, синдром ювенильного полипоза, синдром Пейтца-Егерса, семейный аденоматозный полипоз, синдром атаксии-телеангиэктазии, синдром Ли-Фраумени и ксеродермия. Пигментоза. Независимо от связи с генетическим синдромом или даже гистологическим типом необходимо исследовать амплификацию гена человеческого эпидермального фактора роста 2 (HER2) при рецидивирующем или метастатическом раке желудка. В настоящее время HER2 имеет четко определенное значение при раке желудка. Первоначально 30 лет назад он был признан амплифицированным онкогеном более чем в 20% случаев рака молочной железы, а после геномной революции недавно было замечено, что он амплифицируется при многих других видах рака. HER2 представляет собой тирозинкиназоподобный рецептор, который пересекает клеточную мембрану клеток, при этом внеклеточная половина не связывается с лигандами, но предназначена для распознавания лиганд-активируемых форм членов семейства в качестве фактора роста эпидермиса человека (EGFR), HER3 или HER4. , что приводит к димеризации с этими рецепторами. Цитоплазматическая часть HER2 и его партнеров содержит киназный домен, который запускает киназную активность HER2. Конечным результатом является фосфорилирование различных остатков тирозина и привлечение вторичных белков-мессенджеров для этих фосфотирозинов. Когда ген амплифицируется в раковых клетках, результатом является массивная сверхэкспрессия HER2, которая вызывает непрерывную активацию различных биологических путей, способствующих пролиферации клеток. Для рака желудка положительная экспрессия HER2, оцениваемая с помощью иммуногистохимии (IHC) или иммунофлуоресценции гибридизации in situ (FISH), может варьироваться от 8 до 36% между исследованиями, описанными в литературе; Однако те исследования, которые рассматривали только гистологию кишечника, обнаружили положительную экспрессию HER2 от 20 до 30% в биоптатах пациентов. Исследование, проведенное в AC Camargo, выявило 12% экспрессию HER2 и 8% амплификацию в опухолях желудка с большей ассоциацией с кишечным подтипом и плохой выживаемостью. Поскольку у него худший прогноз и есть целевое лекарство, лечение опухолей с амплификацией HER2 требует HER2-направленных агентов, часто в сочетании с химиотерапией или гормональной терапией. Химиотерапия, связанная с трастузумабом (фторурацил и платина), является стандартным лечением первой линии HER2-положительного метастатического рака желудка на основе исследования III фазы ToGA (трастузумаб для лечения рака желудка). В этом исследовании приняли участие 594 пациента, и медиана общей выживаемости составила 13,8 месяцев для комбинированной терапии по сравнению с 11,1 месяца для группы только химиотерапии (отношение рисков [HR], 0,74; 95% ДИ, 0,60–0,91; P = 0,0046). Увеличение выживаемости было еще более значительным в подгруппе со сверхэкспрессией HER2 (IHC 3+ или IHC 2+ с положительным FISH), в которой медиана общей выживаемости достигла 16 месяцев. Однако, что касается второй линии, в исследованиях III фазы не удалось продемонстрировать преимущества использования анти-HER2-терапии. В исследовании TyTan добавление лапатиниба ко второй линии не превосходило эффективность только химиотерапии. В исследовании GATSBY использование трастузумаба эмтанзина также не превосходило химиотерапию таксанами. В этом исследовании 77% пациентов получали препараты первой линии против HER2. Несколько клинических причин могут объяснить эти неутешительные результаты; Одним из них является резистентность, приобретаемая после применения терапии на основе анти-HER2. Другой причиной является потеря экспрессии HER2, как сообщается в исследовании Pietroantonio et al, которое продемонстрировало потерю HER2-позитивности и сверхэкспрессию в 32% образцов ткани, проанализированных после анти-HER2-терапии. Уже известно, что при селективном лечении рака молочной железы давление может уничтожить HER2-экспрессирующие клоны и привести к пролиферации этих HER2-негативных клонов, явление, которое может иметь место при раке желудка из-за заметной гетерогенности, существующей в опухолях желудка. Кроме того, известно, что несоответствие экспрессии HER2 может существовать между первичными и метастатическими или рецидивирующими опухолями молочной железы (вероятно, из-за вариабельности образцов). В дискордантных случаях HER2-позитивные метастазы из негативных первичных опухолей встречаются чаще, чем наоборот. Поэтому рекомендуется биопсия метастатического заболевания при первом рецидиве как часть исследования и повторная оценка статуса HER2. В случае рака желудка этот вопрос широко не изучался.

В этом смысле в исследовании GASTHER 1 изучалась роль переоценки экспрессии HER2 при первичном, метастатическом или рецидивирующем раке желудка у пациентов, чья первичная опухоль изначально была отрицательной на экспрессию HER2. Результаты показали положительное спасение 8,7%, подтверждая соответствующую гетерогенность статуса HER2. Однако эта гетерогенность также может быть связана с методом оценки статуса HER2. Проспективное исследование у пациентов с локализованной аденокарциномой желудка, получавших периоперационную химиотерапию в нашем учреждении, показало совпадение экспрессии HER2 в биоптатах первичной опухолевой ткани и в парных циркулирующих опухолевых клетках (ЦОК) на уровне 69,4%. HER2 в ЦОК показал более высокую положительную реакцию по сравнению с опухолевой тканью (43% x 11%). Положительный результат ЦОК HER2 составил 60% у пациентов с HER2-отрицательным локализованным раком желудка, получавших периоперационную химиотерапию, у которых заболевание рецидивировало. Кроме того, экспрессия HER2 в ЦОК коррелировала с выживаемостью без прогрессирования, но в опухолевой ткани такой зависимости не обнаружено.

ПРЕДПОСЫЛКИ Анализ ЦОК из крови пациентов с аденокарциномой желудка может быть полезен для лучшего понимания поведения заболевания, а также для пациентов с большей вероятностью ответа на лечение и может предложить менее инвазивный способ исследования динамики опухоли. Кроме того, проспективная оценка экспрессии HER2 в ЦОК не оценивалась при метастатическом раке желудка, а также частота изменения этой экспрессии после лечения первой линии по стандартной схеме с трастузумабом во время прогрессирования заболевания. Таким образом, это исследование необходимо для оценки частоты, с которой происходят эти явления, и, таким образом, для расширения знаний о динамике биологии опухоли рака желудка.

Гипотеза:

Начальный:

1. Существуют разногласия в положительности экспрессии HER2 между диагностической биопсией ткани (предпочтительно метастазы) и циркулирующими опухолевыми клетками при метастатическом раке кишечника.
2. Положительный результат экспрессии HER2 в циркулирующих опухолевых клетках при рецидивирующем или метастатическом раке желудка может предсказать ответ на стандартное лечение комбинированной химиотерапией трастузумабом.

Вторичный:

1. Экспрессия HER2 может иметь прогностический эффект при положительном результате в ЦОК.
2. Экспрессия HER2 в ЦОК может быть изменена после лечения анти-HER2 терапией.

Цели:

Начальный:

1. Оценить экспрессию HER2 в циркулирующих опухолевых клетках пациентов с рецидивирующим или метастатическим раком желудка с отрицательной экспрессией HER2 при биопсии ткани.
2. Оценить ответ на стандартное лечение комбинированной химиотерапией с трастузумабом при рецидивирующем или метастатическом раке желудка с положительной экспрессией HER2 на ЦОК и отрицательной при биопсии ткани.

Вторичный:

1. Проверить прогностическое влияние положительного результата на HER2 в циркулирующих опухолевых клетках при запущенных опухолях желудка;
2. Оценить экспрессию HER2 в ЦОК во время перехода к стандартному лечению первой линии с анти-HER2 терапией у пациентов, ранее имевших положительный результат на HER2.