Trastutsumabi potilaille, joilla on pitkälle edennyt mahasyöpä ja HER2-positiivinen ilmentymä CTC:ssä (GASTHER2)

JOHDANTO Mahasyöpä on yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti. Sen esiintyvyys vaihtelee maantieteellisen alueensa mukaan, ja se on yleisempää Itä-Aasiassa, Itä-Euroopassa ja Etelä-Amerikassa. Noin 70 % mahalaukun kasvaimista esiintyy kehitysmaissa. Maailmanlaajuisesti on arvioitu, että vuonna 2018 yli miljoona tapausta diagnosoitiin noin 780 000 kuolemantapauksella, mikä tekee mahasyövästä viidenneksi esiintymistiheydellä ja kolmannella sijalla kuolleisuudessa. Brasiliassa diagnosoitiin 13 540 uutta tapausta vuonna 2018, mikä on kolmanneksi yleisin miesten syöpäkuolemien syy Brasiliassa. Useimmilla potilailla on jo diagnosoinnin yhteydessä leikkauskelvoton, pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, mikä vaatii lievittävää hoitoa. Yli 90 % mahalaukun kasvaimista on adenokarsinoomia, ja histologisesti Laurenin luokittelu jakaa mahasyövän diffuusiin (erilaistumattomiin) tai suolistosyöpään, ja molemmilla tyypeillä on selkeät kliiniset ja patologiset piirteet. Diffuusityyppiä esiintyy kaikissa ikäryhmissä tasapuolisesti jakautuneena, se kattaa kehon tai koko mahalaukun ja sillä on suurempi taipumus tunkeutua mahalaukun seinämään (jolloin plastinen liniitti) ja metastasoitua sekä taudin nopeampi eteneminen ja huonompi ennuste. . Toisaalta suolistotyyppi on vallitseva miehillä ja vanhuksilla, esiintyen pääasiassa mahalaukun antrumissa ja lovessa. Vaikka molemmat alatyypit liittyvät H. pylori -infektioon, suolistotyypissä havaitaan peräkkäisten preneoplastisten muutosten kehitystä, nimittäin: atrofinen gastriitti / suolen metaplasia; dysplasia ja adenokarsinooma. Tällaista sekvenssiä ei välttämättä esiinny diffuusityypissä. On myös harvinainen geneettisesti sukua oleva tyyppi, nimeltään perinnöllinen diffuusi mahasyöpä (HDGC), joka ei liity H. pylori -infektioon. Diffuusityyppinen adenokarsinooma on HDGC:n tärkein histologinen alatyyppi. Diffuusin perinnöllisen mahasyövän oireyhtymän lisäksi mahasyöpä esiintyy useiden muiden perinnöllisten oireyhtymien kuvauksessa, kuten Lynchin oireyhtymä, juveniili polypoosi-oireyhtymä, Peutz-Jeghersin oireyhtymä, familiaalinen adenomatoottinen polypoosi, ataksia-telangiektasia-oireyhtymä, Li-Fraumeni ja Xeroderma Pigmentosa. Riippumatta yhteydestä geneettiseen oireyhtymään tai jopa histologiseen tyyppiin, on tarpeen tutkia ihmisen epidermaalisen kasvutekijä 2:n (HER2) geenin vahvistumista toistuvan tai metastaattisen mahasyövän tapauksessa. Nykyään HER2:lla on hyvin määritelty merkitys mahasyövässä, ja se tunnistettiin alun perin 30 vuotta sitten lisääntyneeksi onkogeeniksi yli 20 %:ssa rintasyövistä, ja genomin vallankumouksen jälkeen sen on äskettäin havaittu voimistuvan monissa muissa syövissä. HER2 on tyrosiinikinaasin kaltainen reseptori, joka läpäisee solujen solukalvon, ja solunulkoinen puoli ei kytkeydy ligandeihin, vaan se on suunniteltu tunnistamaan perheenjäsenten ligandiaktivoidut muodot ihmisen epidermaalisen kasvun tekijäksi (EGFR), HER3 tai HER4. , mikä johtaa dimerisoitumiseen näiden reseptorien kanssa. HER2:n ja sen kumppaneiden sytoplasminen osa sisältää kinaasidomeenin, joka laukaisee HER2-kinaasiaktiivisuuden. Lopputuloksena on fosforylaatio erilaisissa tyrosiinitähteissä ja näiden fosfotyrosiinien toissijaisten lähettiproteiinien värvääminen. Kun geeni monistuu syöpäsoluissa, seurauksena on massiivinen HER2:n yli-ilmentyminen, mikä saa aikaan jatkuvan solujen lisääntymistä edistävien biologisten reittien aktivoitumisen. Mahasyövän osalta positiivisuus HER2:n ilmentymiselle immunohistokemialla (IHC) tai in situ -hybridisaatio-immunofluoresenssilla (FISH) arvioituna voi vaihdella 8 - 36 % kirjallisuuden tutkimusten välillä; Kuitenkin ne tutkimukset, joissa tarkasteltiin vain suoliston histologiaa, havaitsivat HER2:n positiivista ilmentymistä 20–30 % potilaiden biopsioista. AC Camargossa tehdyssä tutkimuksessa havaittiin mahalaukun kasvaimissa 12 % HER2:n ilmentymistä ja 8 % amplifikaatiota, mikä liittyi enemmän suolen alatyyppiin ja huonoon eloonjäämiseen. Koska sen ennuste on huonompi ja sillä on kohdelääke, kasvainten hoito HER2-amplifikaatiolla vaatii HER2-kohdistettuja aineita, usein yhdessä kemoterapian tai hormonihoitojen kanssa. Trastutsumabiin liittyvä kemoterapia (fluori-urasiili ja platina) on HER2-positiivisen metastaattisen mahasyövän ensilinjan standardihoito, joka perustuu vaiheen III ToGA-tutkimukseen (Trastutsumab for Gastric Cancer). Tähän tutkimukseen osallistui 594 potilasta, ja se osoitti 13,8 kuukauden keskimääräisen eloonjäämislisäyksen yhdistelmällä verrattuna 11,1 kuukauteen pelkässä kemoterapiaryhmässä (riskisuhde [HR], 0,74; 95 % CI, 0,60 - 0,91; P = 0,0046). Eloonjäämislisäys oli vieläkin merkittävämpi HER2-yli-ilmentyneessä alaryhmässä (IHC 3+ tai IHC 2+ positiivisella FISH:lla), jonka kokonaiseloonjäämisen mediaani oli 16 kuukautta. Toisen rivin osalta vaiheen III tutkimukset eivät kuitenkaan osoittaneet anti-HER2-hoidon hyötyjä. TyTan-tutkimuksessa lapatinibin lisääminen toiseen riviin ei ollut parempi kuin pelkkä kemoterapia. GATSBY-tutkimuksessa trastutsumabiemtansiinin käyttö ei myöskään ollut parempi kuin taksaanikemoterapia. Tässä tutkimuksessa 77 % potilaista sai ensilinjan anti-HER2-aineita. Useat kliiniset syyt voivat selittää nämä pettymykset; Yksi niistä on anti-HER2-pohjaisen hoidon jälkeen saatu resistenssi. Toinen syy on HER2-ekspression menetys, kuten Pietroantonio et al. raportoivat tutkimuksessa, joka osoitti HER2-positiivisuuden menetystä ja yli-ilmentymistä 32 %:ssa kudosnäytteistä, jotka analysoitiin anti-HER2-hoidon jälkeen. On jo tiedossa, että selektiivisessä rintasyövän hoidossa paine voi hävittää HER2:ta ilmentävät kloonit ja johtaa näiden HER2-negatiivisten kloonien proliferaatioon, ilmiö, jota voi esiintyä mahasyövässä mahakasvainten huomattavan heterogeenisyyden vuoksi. Lisäksi tiedetään, että primaaristen ja metastaattisten tai uusiutuvien rintakasvainten välillä voi olla HER2-ilmentymiseroja (todennäköisesti näytteen vaihtelevuuden vuoksi). Ristiriitaisissa tapauksissa HER2-positiiviset metastaasit negatiivisista primaarisista kasvaimista ovat yleisempiä kuin päinvastoin. Siksi on suositeltavaa, että metastaattinen sairaus otetaan biopsiaa ensimmäisen uusiutumisen yhteydessä osana tutkimusta ja HER2-tila tulee arvioida uudelleen. Mahasyöpätapauksissa tätä asiaa ei ole tutkittu laajasti.

Tässä mielessä GASTHER 1 -tutkimuksessa tutkittiin HER2:n ilmentymisen uudelleenarvioinnin roolia mahasyövässä primaarisissa, metastaattisissa tai uusiutuvissa kohdissa potilailla, joiden primaarinen kasvain oli alun perin negatiivinen HER2:n ilmentymiselle. Tulokset osoittivat positiivisen 8,7 %:n pelastuksen, mikä vahvisti HER2-statuksen relevantin heterogeenisyyden. Tämä heterogeenisuus voi kuitenkin liittyä myös HER2-tilan arviointimenetelmään. Prospektiivisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli paikallinen mahalaukun adenokarsinooma ja joita hoidettiin perioperatiivisella kemoterapialla laitoksessamme, havaittiin 69,4 %:n yksimielisyys HER2:n ilmentymiselle primaarisessa kasvainkudosbiopsiassa ja pariisissa kiertävissä kasvainsoluissa (CTC). HER2 CTC:issä osoitti korkeampaa positiivisuutta verrattuna kasvainkudokseen (43 % x 11 %). Positiivisuus HER2 CTC:issä oli 60 % HER2-negatiivisilla paikallisella mahasyöpäpotilailla, joita hoidettiin perioperatiivisella kemoterapialla ja joiden sairaus uusiutui. Myös HER2:n ilmentyminen CTC:issä korreloi etenemisvapaan eloonjäämisen kanssa, mutta kasvainkudoksessa samaa yhteyttä ei havaittu.

Tausta CTC:iden analyysi mahalaukun adenokarsinoomapotilaiden verestä voi olla hyödyllistä ymmärtää paremmin sairauden käyttäytymistä sekä potilaita, jotka todennäköisemmin reagoivat hoitoon, ja se voi tarjota vähemmän invasiivisen tavan tutkia kasvaindynamiikkaa. Lisäksi HER2:n ilmentymisen prospektiivista arviointia CTC:issä ei ole arvioitu metastasoituneen mahasyövän tapauksessa, eikä tämän ilmentymisen esiintymistiheyttä ole arvioitu ensimmäisen linjan trastutsumabihoidon jälkeen taudin etenemisen aikana. Siten tämä tutkimus on välttämätön näiden ilmiöiden esiintymistiheyden arvioimiseksi ja siten laajentaa tietämystä mahasyövän kasvainbiologian dynamiikasta.

Hypoteesi:

Ensisijainen:

1. HER2-ekspressiopositiivisuudessa on erimielisyyttä diagnostisen kudosbiopsian (mieluiten metastaasin) ja kiertävien kasvainsolujen välillä metastaattisessa suolistosyövässä.
2. Positiivisuus HER2:n ilmentymiselle kiertävissä kasvainsoluissa uusiutuneessa tai metastasoituneessa mahasyövässä voi ennustaa vasteen tavanomaiseen trastutsumabiyhdistelmäkemoterapiaan.

Toissijainen:

1. HER2-ekspressiolla voi olla prognostinen vaikutus, kun se on positiivinen CTC:issä.
2. HER2-ilmentymistä CTC:issä voidaan modifioida anti-HER2-hoidon jälkeen.

Tavoitteet:

Ensisijainen:

1. Arvioi HER2:n ilmentyminen verenkierrossa olevissa kasvainsoluissa potilailla, joilla on uusiutunut tai metastaattinen mahasyöpä ja negatiivinen HER2-ekspressio kudosbiopsialla.
2. Arvioida vastetta tavanomaiseen hoitoon yhdistelmäkemoterapialla trastutsumabin kanssa uusiutuneessa tai metastaattisessa mahasyövässä, jossa HER2:n ekspressio on positiivinen CTC:ssä ja negatiivinen kudosbiopsiassa.

Toissijainen:

1. Todentaa HER2-positiivisuuden prognostinen vaikutus verenkierrossa oleviin kasvainsoluihin pitkälle edenneissä mahakasvaimissa;
2. Arvioi HER2:n ilmentyminen CTC:issä ajankohtana, jolloin edetään tavalliseen ensilinjan anti-HER2-hoitoon potilailla, joilla on aiemmin ollut HER2-positiivisuus.