Trastuzumab für Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs mit HER2-positiver Expression in CTC (GASTHER2)

EINFÜHRUNG Magenkrebs ist eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Die Inzidenz variiert je nach geografischer Region, wobei sie in Ostasien, Osteuropa und Südamerika häufiger vorkommt. Etwa 70 % der Magentumoren treten in Entwicklungsländern auf. Es wird geschätzt, dass im Jahr 2018 weltweit über 1 Million Fälle mit etwa 780.000 Todesfällen diagnostiziert wurden, was Magenkrebs an fünfter Stelle in der Häufigkeit und an dritter Stelle in Bezug auf die Sterblichkeit macht. In Brasilien wurden 2018 13.540 neue Fälle diagnostiziert, was die dritthäufigste Krebstodesursache in Brasilien bei Männern ist. Die meisten Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits eine inoperable, fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung und benötigen daher eine palliative Behandlung. Über 90 % der Magentumore sind Adenokarzinome, und in Bezug auf die Histologie unterteilt Laurens Klassifikation Magenkrebs in diffusen (undifferenzierten) oder Darmkrebs, und beide Typen haben unterschiedliche klinische und pathologische Merkmale. Der diffuse Typ tritt in allen Altersgruppen bei gleicher Geschlechterverteilung auf, befällt den Körper oder den gesamten Magen und hat eine größere Neigung zur Magenwandinvasion (Plastic Linitis) und zur Metastasierung sowie einen schnelleren Krankheitsverlauf und eine schlechtere Prognose . Andererseits überwiegt bei Männern und älteren Menschen der intestinale Typ, der vorwiegend in der Magenhöhle und -kerbe vorkommt. Obwohl beide Subtypen mit einer H. pylori-Infektion verwandt sind, wird beim intestinalen Typ die Entwicklung aufeinanderfolgender präneoplastischer Veränderungen beobachtet, nämlich: atrophische Gastritis/intestinale Metaplasie; Dysplasie und Adenokarzinom. Eine solche Sequenz darf beim diffusen Typ nicht auftreten. Es gibt auch einen seltenen genetisch verwandten Typ namens erblicher diffuser Magenkrebs (HDGC), der nicht mit einer H. pylori-Infektion in Verbindung steht. Das Adenokarzinom vom diffusen Typ ist der wichtigste histologische Subtyp von HDGC. Neben dem diffusen erblichen Magenkrebssyndrom ist Magenkrebs in der Beschreibung mehrerer anderer erblicher Syndrome vorhanden, wie z. B. Lynch-Syndrom, juveniles Polyposis-Syndrom, Peutz-Jeghers-Syndrom, familiäre adenomatöse Polyposis, Ataxie-Teleangiektasie-Syndrom, Li-Fraumeni und Xeroderma Pigmentosa. Unabhängig von der Assoziation mit dem genetischen Syndrom oder sogar dem histologischen Typ ist es notwendig, die Amplifikation des Gens des humanen epidermalen Wachstumsfaktors 2 (HER2) bei rezidivierendem oder metastasiertem Magenkrebs zu untersuchen. HER2 hat heute eine klar definierte Bedeutung bei Magenkrebs, wurde vor 30 Jahren zunächst als amplifiziertes Onkogen bei über 20 % der Brustkrebsarten erkannt und wurde nach der genomischen Revolution kürzlich bei vielen anderen Krebsarten amplifiziert. HER2 ist ein Tyrosinkinase-ähnlicher Rezeptor, der die Zellmembran von Zellen durchdringt, wobei die extrazelluläre Hälfte nicht an Liganden koppelt, sondern entwickelt wurde, um Liganden-aktivierte Formen von Familienmitgliedern als Faktor des menschlichen epidermalen Wachstums (EGFR), HER3 oder HER4 zu erkennen , was zu einer Dimerisierung mit diesen Rezeptoren führt. Der zytoplasmatische Teil von HER2 und seinen Partnern enthält eine Kinase-Domäne, die die HER2-Kinase-Aktivität auslöst. Das Endergebnis ist die Phosphorylierung an verschiedenen Tyrosinresten und die Rekrutierung von Second-Messenger-Proteinen für diese Phosphotyrosine. Wenn das Gen in Krebszellen amplifiziert wird, kommt es zu einer massiven Überexpression von HER2, was zu einer kontinuierlichen Aktivierung der verschiedenen biologischen Signalwege führt, die die Zellproliferation fördern. Bei Magenkrebs kann die Positivität für die HER2-Expression, wie durch Immunhistochemie (IHC) oder In-situ-Hybridisierungs-Immunfluoreszenz (FISH) bestimmt, zwischen 8 und 36 % zwischen Studien in der Literatur variieren; Die Studien, die nur die Darmhistologie berücksichtigten, fanden jedoch eine positive Expression von HER2 zwischen 20 und 30 % in den Biopsien der Patienten. Eine bei AC Camargo durchgeführte Studie identifizierte eine 12-prozentige HER2-Expression und eine 8-prozentige Amplifikation bei Magentumoren mit einer stärkeren Assoziation mit dem Darm-Subtyp und einem schlechten Überleben. Aufgrund der schlechteren Prognose und des Zielmedikaments erfordert die Behandlung von Tumoren mit HER2-Amplifikation gezielt auf HER2 gerichtete Wirkstoffe, häufig in Kombination mit Chemotherapie oder Hormontherapien. Trastuzumab-assoziierte Chemotherapie (Fluorouracil und Platin) ist die Erstlinien-Standardbehandlung für HER2-positives metastasierendes Magenkarzinom, basierend auf der Phase-III-ToGA-Studie (Trastuzumab for Gastric Cancer). Diese Studie rekrutierte 594 Patienten und zeigte einen medianen Gesamtüberlebensgewinn von 13,8 Monaten für die Kombination gegenüber 11,1 Monaten im Chemotherapie-Arm allein (Hazard Ratio [HR], 0,74; 95 % CI, 0,60 bis 0,91; p = 0,0046). Der Überlebensgewinn war sogar noch signifikanter in der HER2-überexprimierten Untergruppe (IHC 3+ oder IHC 2+ mit positivem FISH), die ein medianes Gesamtüberleben von 16 Monaten erreichte. In Bezug auf die zweite Linie konnten jedoch Phase-III-Studien den Nutzen einer Anti-HER2-Therapie nicht belegen. In der TyTan-Studie war die Zugabe von Lapatinib in der zweiten Linie der alleinigen Chemotherapie nicht überlegen. Auch in der GATSBY-Studie war der Einsatz von Trastuzumab Emtansin der Taxan-Chemotherapie nicht überlegen. In dieser Studie erhielten 77 % der Patienten Anti-HER2-Mittel der ersten Wahl. Mehrere klinische Gründe können diese enttäuschenden Ergebnisse erklären; Eine davon ist die Resistenz, die nach Anwendung einer Anti-HER2-basierten Therapie erworben wurde. Ein weiterer Grund ist der Verlust der HER2-Expression, wie in einer von Pietroantonio et al. Es ist bereits bekannt, dass bei der selektiven Behandlung von Brustkrebs Druck HER2-exprimierende Klone auslöschen und zur Proliferation dieser HER2-negativen Klone führen kann, ein Phänomen, das bei Magenkrebs aufgrund der ausgeprägten Heterogenität auftreten kann, die bei Magentumoren besteht. Außerdem ist bekannt, dass zwischen primären und metastasierten oder rezidivierenden Brusttumoren Diskrepanzen bei der HER2-Expression bestehen können (wahrscheinlich aufgrund von Stichprobenvariabilität). In diskordanten Fällen sind HER2-positive Metastasen von negativen Primärtumoren häufiger als das Gegenteil. Daher wird empfohlen, die metastasierte Erkrankung beim ersten Rückfall als Teil der Untersuchung zu biopsieren und den HER2-Status neu zu bewerten. In Fällen von Magenkrebs wurde dieses Problem nicht umfassend untersucht.

In diesem Sinne untersuchte die GASTHER 1-Studie die Rolle der Neubewertung der HER2-Expression bei Magenkrebs an primären, metastasierten oder rezidivierenden Stellen bei Patienten, deren Primärtumor anfänglich negativ für die HER2-Expression war. Die Ergebnisse zeigten eine positive Rettung von 8,7 %, was die relevante Heterogenität des HER2-Status bestätigt. Diese Heterogenität kann jedoch auch mit der HER2-Status-Bewertungsmethode zusammenhängen. Eine prospektive Studie an Patienten mit lokalisiertem Adenokarzinom des Magens, die in unserer Einrichtung mit perioperativer Chemotherapie behandelt wurden, ergab eine Übereinstimmung von 69,4 % für die HER2-Expression in der Primärtumorgewebebiopsie und in gepaarten zirkulierenden Tumorzellen (CTCs). HER2 in CTCs zeigte eine höhere Positivität im Vergleich zu Tumorgewebe (43 % x 11 %). Die Positivität in HER2-CTCs betrug 60 % bei Patienten mit HER2-negativem lokalisiertem Magenkrebs, die mit perioperativer Chemotherapie behandelt wurden und deren Krankheit wieder auftrat. Auch die HER2-Expression in CTCs korrelierte mit dem progressionsfreien Überleben, aber im Tumorgewebe wurde die gleiche Beziehung nicht gefunden.

HINTERGRUND Die Analyse von CTCs aus dem Blut von Patienten mit Adenokarzinom des Magens kann nützlich sein, um das Verhalten der Krankheit besser zu verstehen, sowie Patienten, die mit größerer Wahrscheinlichkeit auf die Behandlung ansprechen, und kann einen weniger invasiven Weg zur Untersuchung der Tumordynamik bieten. Darüber hinaus wurde die prospektive Bewertung der HER2-Expression in CTCs bei metastasiertem Magenkrebs und der Häufigkeit, mit der sich diese Expression nach einer Erstlinienbehandlung mit einem Standardschema mit Trastuzumab zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression ändert, nicht bewertet. Daher ist diese Studie notwendig, um die Häufigkeit, mit der diese Phänomene auftreten, zu bewerten und somit das Wissen über die Dynamik der Magenkrebs-Tumorbiologie zu erweitern.

Hypothese:

Primär:

1. Es gibt Meinungsverschiedenheiten in der Positivität der HER2-Expression zwischen diagnostischer Gewebebiopsie (vorzugsweise Metastasierung) und zirkulierenden Tumorzellen bei metastasiertem Darmkrebs.
2. Eine positive HER2-Expression in zirkulierenden Tumorzellen bei rezidiviertem oder metastasiertem Magenkrebs kann das Ansprechen auf die Standardbehandlung mit einer Trastuzumab-Kombinationschemotherapie vorhersagen.

Sekundär:

1. Die HER2-Expression kann eine prognostische Wirkung haben, wenn sie in CTCs positiv ist.
2. Die HER2-Expression in CTCs kann nach einer Behandlung mit einer Anti-HER2-Therapie modifiziert werden.

Ziele:

Primär:

1. Bewerten Sie die HER2-Expression in zirkulierenden Tumorzellen von Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem Magenkrebs mit negativer HER2-Expression in einer Gewebebiopsie.
2. Bewertung des Ansprechens auf eine Standardbehandlung mit einer Kombinationschemotherapie mit Trastuzumab bei rezidiviertem oder metastasiertem Magenkrebs mit positiver Expression von HER2 im CTC und negativer Expression in der Gewebebiopsie.

Sekundär:

1. Überprüfung der prognostischen Auswirkung der HER2-Positivität in zirkulierenden Tumorzellen bei fortgeschrittenen Magentumoren;
2. Bewerten Sie die HER2-Expression in CTCs zum Zeitpunkt des Übergangs zur Standard-Erstlinienbehandlung mit Anti-HER2-Therapie bei Patienten, die zuvor HER2-positiv waren.