Trastuzumab pacientům s pokročilým karcinomem žaludku s HER2 pozitivní expresí v CTC (GASTHER2)

ÚVOD Rakovina žaludku je celosvětově jednou z nejčastějších rakovin. Jeho výskyt se liší podle jeho geografické oblasti, častější je ve východní Asii, východní Evropě a Jižní Americe. Asi 70 % žaludečních novotvarů se vyskytuje v rozvojových zemích. Celosvětově se odhaduje, že v roce 2018 bylo diagnostikováno více než 1 milion případů s přibližně 780 000 úmrtími, což činí rakovinu žaludku 5. ve frekvenci a 3. v úmrtnosti. V Brazílii bylo v roce 2018 diagnostikováno 13 540 nových případů, což je třetí nejčastější příčina úmrtí na rakovinu v Brazílii u mužů. Většina pacientů má již při diagnóze inoperabilní, pokročilé nebo metastatické onemocnění, a proto vyžaduje paliativní léčbu. Více než 90 % nádorů žaludku jsou adenokarcinomy a z hlediska histologie rozděluje Laurenova klasifikace rakovinu žaludku na difuzní (nediferencovaný) nebo střevní karcinom a oba typy mají odlišné klinické a patologické rysy. Difuzní typ se vyskytuje ve všech věkových skupinách se stejným rozdělením pohlaví, zahrnuje tělo nebo celý žaludek a má větší tendenci napadat žaludeční stěnu (výsledkem je plastická linitida) a metastázovat, stejně jako rychlejší progresi onemocnění a horší prognózu . Na druhé straně u mužů a starších osob převažuje střevní typ, vyskytující se převážně v žaludečním antru a zářezu. Ačkoli oba podtypy souvisí s infekcí H. pylori, u střevního typu je pozorován vývoj sekvenčních preneoplastických změn, jmenovitě: atrofická gastritida / střevní metaplazie; dysplazie a adenokarcinom. Taková sekvence se nemusí vyskytovat u difuzního typu. Existuje také vzácný geneticky příbuzný typ nazývaný hereditární difuzní rakovina žaludku (HDGC), který nesouvisí s infekcí H. pylori. Adenokarcinom difuzního typu je hlavním histologickým podtypem HDGC. Kromě syndromu difuzního dědičného karcinomu žaludku je karcinom žaludku přítomen v popisu několika dalších dědičných syndromů, jako je Lynchův syndrom, syndrom juvenilní polypózy, Peutz-Jeghersův syndrom, familiární adenomatózní polypóza, syndrom ataxie-telangiektázie, Li-Fraumeni a Xeroderma Pigmentosa. Bez ohledu na asociaci s genetickým syndromem nebo dokonce histologickým typem je nutné vyšetřit amplifikaci genu lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) v případě recidivujícího nebo metastatického karcinomu žaludku. HER2, který má dnes dobře definovaný význam u rakoviny žaludku, byl původně rozpoznán před 30 lety jako amplifikovaný onkogen u více než 20 % karcinomů prsu a po genomové revoluci se nedávno ukázalo, že se amplifikuje u mnoha dalších rakovin. HER2 je receptor podobný tyrosinkináze, který prochází buněčnou membránou buněk, přičemž extracelulární polovina není spojena s ligandy, ale je navržena tak, aby rozpoznávala ligandem aktivované formy členů rodiny jako faktor lidského epidermálního růstu (EGFR), HER3 nebo HER4 což vede k dimerizaci s těmito receptory. Cytoplazmatická část HER2 a její partneři obsahují kinázovou doménu, která spouští HER2 kinázovou aktivitu. Konečným výsledkem je fosforylace na různých tyrosinových zbytcích a nábor druhých messengerových proteinů pro tyto fosfotyrosiny. Když je gen amplifikován v rakovinných buňkách, výsledkem je masivní nadměrná exprese HER2, která způsobuje nepřetržitou aktivaci různých biologických drah, které podporují buněčnou proliferaci. U karcinomu žaludku se pozitivita exprese HER2, hodnocená imunohistochemicky (IHC) nebo in situ hybridizační imunofluorescencí (FISH), může mezi studiemi v literatuře lišit mezi 8 a 36 %; Nicméně ty studie, které zvažovaly pouze střevní histologii, nalezly pozitivní expresi HER2 mezi 20 a 30 % v biopsiích pacientů. Studie provedená v AC Camargo identifikovala 12% expresi HER2 a 8% amplifikaci u žaludečních nádorů, s větší souvislostí se střevním podtypem a špatným přežitím. Protože má horší prognózu a cílový lék, léčba nádorů s amplifikací HER2 vyžaduje látky cílené na HER2, často v kombinaci s chemoterapií nebo hormonálními terapiemi. Chemoterapie spojená s trastuzumabem (fluorouracil a platina) je standardní léčbou první linie u HER2 pozitivního metastatického karcinomu žaludku na základě studie fáze III ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer). Tato studie zahrnovala 594 pacientů a prokázala medián celkového přežití 13,8 měsíce pro kombinaci oproti 11,1 měsíce v samotném rameni s chemoterapií (poměr rizika [HR], 0,74; 95% CI, 0,60 až 0,91; P = 0,0046). Zisk přežití byl ještě významnější v podskupině s nadměrnou expresí HER2 (IHC 3+ nebo IHC 2+ s pozitivní FISH), která dosáhla mediánu celkového přežití 16 měsíců. Pokud jde o druhou linii, studie fáze III neprokázaly přínos použití anti-HER2 terapie. Ve studii TyTan nebylo přidání lapatinibu ve druhé linii lepší než samotná chemoterapie. Ve studii GATSBY nebylo použití trastuzumab emtansinu také lepší než chemoterapie taxanem. V této studii dostávalo 77 % pacientů anti-HER2 přípravky první linie. Tyto neuspokojivé výsledky může vysvětlit několik klinických důvodů; Jedním z nich je rezistence získaná po použití terapie založené na anti-HER2. Dalším důvodem je ztráta exprese HER2, jak uvádí studie Pietroantonio et al, která prokázala ztrátu pozitivity HER2 a nadměrnou expresi u 32 % vzorků tkáně analyzovaných po terapii anti-HER2. Je již známo, že při selektivní léčbě rakoviny prsu může tlak vymýtit klony exprimující HER2 a vést k proliferaci těchto HER2-negativních klonů, což je fenomén, který se může vyskytovat u rakoviny žaludku kvůli výrazné heterogenitě, která existuje u nádorů žaludku. Kromě toho je známo, že mezi primárními a metastatickými nebo recidivujícími nádory prsu může existovat nesrovnalost v expresi HER2 (pravděpodobně kvůli variabilitě vzorku). V nesouhlasných případech jsou HER2-pozitivní metastázy z negativních primárních nádorů častější než naopak. Proto se doporučuje biopsie metastatického onemocnění při prvním relapsu v rámci vyšetření a přehodnocení stavu HER2. V případech rakoviny žaludku nebyla tato problematika široce prozkoumána.

V tomto smyslu studie GASTHER 1 zkoumala roli přehodnocení exprese HER2 u rakoviny žaludku na primárních, metastatických nebo recidivujících místech u pacientů, jejichž primární nádor byl zpočátku negativní na expresi HER2. Výsledky ukázaly pozitivní záchranu 8,7 %, což potvrzuje relevantní heterogenitu stavu HER2. Tato heterogenita však může být také spojena s metodou hodnocení stavu HER2. Prospektivní studie u pacientů s lokalizovaným adenokarcinomem žaludku a léčených perioperační chemoterapií na našem pracovišti zjistila 69,4% shodu pro expresi HER2 v biopsii primární nádorové tkáně a v párových cirkulujících nádorových buňkách (CTC). HER2 v CTC vykazoval vyšší pozitivitu ve srovnání s nádorovou tkání (43 % x 11 %). Pozitivita HER2 CTC byla 60 % u HER2-negativních lokalizovaných pacientů s karcinomem žaludku léčených perioperační chemoterapií, u kterých došlo k recidivě onemocnění. Také exprese HER2 v CTC korelovala s přežitím bez progrese, ale v nádorové tkáni nebyl stejný vztah nalezen.

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Analýza CTC z krve pacientů s adenokarcinomem žaludku může být užitečná pro lepší pochopení chování onemocnění, stejně jako pacientů s vyšší pravděpodobností odpovědi na léčbu, a může nabídnout méně invazivní způsob zkoumání dynamiky nádoru. Navíc prospektivní hodnocení exprese HER2 v CTC nebylo hodnoceno u metastatického karcinomu žaludku a frekvence, s jakou se tato exprese mění po léčbě první linie standardním režimem s trastuzumabem v době progrese onemocnění. Tato studie je tedy nezbytná k vyhodnocení frekvence, s jakou se tyto jevy vyskytují, a tím k rozšíření znalostí o dynamice biologie nádorů rakoviny žaludku.

Hypotéza:

Hlavní:

1. Existuje neshoda v pozitivitě exprese HER2 mezi diagnostickou biopsií tkáně (nejlépe metastázou) a cirkulujícími nádorovými buňkami u metastatického karcinomu střeva.
2. Pozitivita exprese HER2 v cirkulujících nádorových buňkách u relabujícího nebo metastatického karcinomu žaludku může predikovat odpověď na standardní léčbu kombinovanou chemoterapií s trastuzumabem.

Sekundární:

1. Exprese HER2 může mít prognostický účinek, pokud je pozitivní v CTC.
2. Exprese HER2 v CTC může být modifikována po léčbě anti-HER2 terapií.

Cíle:

Hlavní:

1. Vyhodnoťte expresi HER2 v cirkulujících nádorových buňkách pacientů s relabujícím nebo metastatickým karcinomem žaludku s negativní expresí HER2 na tkáňové biopsii.
2. Zhodnotit odpověď na standardní léčbu kombinovanou chemoterapií s trastuzumabem u relabujícího nebo metastazujícího karcinomu žaludku s pozitivní expresí HER2 na CTC a negativní na tkáňové biopsii.

Sekundární:

1. Ověřit prognostický dopad pozitivity HER2 v cirkulujících nádorových buňkách u pokročilých nádorů žaludku;
2. Vyhodnoťte expresi HER2 v CTC v době progrese ke standardní léčbě první linie pomocí anti-HER2 terapie u pacientů, kteří měli dříve HER2 pozitivitu.