Trastuzumab a pazienti con carcinoma gastrico avanzato con espressione positiva di HER2 in CTC (GASTHER2)

INTRODUZIONE Il cancro gastrico è uno dei tumori più diffusi al mondo. La sua incidenza varia a seconda della sua regione geografica, essendo più comune in Asia orientale, Europa orientale e Sud America. Circa il 70% delle neoplasie gastriche si verifica nei paesi in via di sviluppo. A livello globale, si stima che nel 2018 siano stati diagnosticati oltre 1 milione di casi con circa 780.000 decessi, rendendo il cancro gastrico il 5° per frequenza e il 3° per mortalità. In Brasile, nel 2018 sono stati diagnosticati 13.540 nuovi casi, essendo la terza principale causa di morte per cancro in Brasile nei maschi. La maggior parte dei pazienti ha già una malattia inoperabile, avanzata o metastatica alla diagnosi, che richiede quindi un trattamento palliativo. Oltre il 90% dei tumori dello stomaco sono adenocarcinomi e, in termini istologici, la classificazione di Lauren ha suddiviso il cancro gastrico in diffuso (indifferenziato) o intestinale ed entrambi i tipi hanno caratteristiche cliniche e patologiche distinte. Il tipo diffuso si verifica in tutte le fasce di età con uguale distribuzione di genere, coinvolge il corpo o l'intero stomaco e ha una maggiore tendenza a invadere la parete gastrica (con conseguente linite plastica) e a metastatizzare, nonché una progressione più rapida della malattia e una prognosi peggiore . D'altra parte, il tipo intestinale predomina negli uomini e negli anziani, che si verificano prevalentemente nell'antro gastrico e nella tacca. Sebbene entrambi i sottotipi siano correlati all'infezione da H. pylori, nel tipo intestinale si osserva l'evoluzione di alterazioni preneoplastiche sequenziali, vale a dire: gastrite atrofica/metaplasia intestinale; displasia e adenocarcinoma. Tale sequenza potrebbe non verificarsi nel tipo diffuso. Esiste anche un raro tipo geneticamente correlato chiamato carcinoma gastrico diffuso ereditario (HDGC) che non è correlato all'infezione da H. pylori. L'adenocarcinoma di tipo diffuso è il principale sottotipo istologico di HDGC. Oltre alla sindrome del cancro gastrico ereditario diffuso, il cancro gastrico è presente nella descrizione di molte altre sindromi ereditarie, come la sindrome di Lynch, la sindrome della poliposi giovanile, la sindrome di Peutz-Jeghers, la poliposi adenomatosa familiare, la sindrome atassia-telangectasia, Li-Fraumeni e Xeroderma Pigmentosa. Indipendentemente dall'associazione con la sindrome genetica o anche di tipo istologico, è necessario indagare l'amplificazione del gene del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) nel caso di carcinoma gastrico ricorrente o metastatico. Oggi di ben definita importanza nel cancro gastrico, HER2 è stato inizialmente riconosciuto 30 anni fa come un oncogene amplificato in oltre il 20% dei tumori al seno e, dopo la rivoluzione genomica, è stato recentemente visto amplificarsi in molti altri tumori. HER2 è un recettore simile alla tirosina chinasi che attraversa la membrana cellulare delle cellule, con la metà extracellulare non accoppiata ai ligandi, ma progettata per riconoscere le forme attivate dal ligando dei membri della famiglia come fattore di crescita epidermica umana (EGFR), HER3 o HER4 , portando alla dimerizzazione con questi recettori. La parte citoplasmatica di HER2 e dei suoi partner contiene un dominio chinasico che attiva l'attività della chinasi HER2. Il risultato finale è la fosforilazione di vari residui di tirosina e il reclutamento di proteine ​​del secondo messaggero per queste fosfotirosine. Quando il gene viene amplificato nelle cellule tumorali, il risultato è una massiccia sovraespressione di HER2, che causa l'attivazione continua delle varie vie biologiche che promuovono la proliferazione cellulare. Per il cancro gastrico, la positività per l'espressione di HER2, valutata mediante immunoistochimica (IHC) o immunofluorescenza di ibridazione in situ (FISH), può variare tra l'8 e il 36% tra gli studi in letteratura; Tuttavia, quegli studi che hanno considerato solo l'istologia intestinale hanno trovato un'espressione positiva di HER2 tra il 20 e il 30% nelle biopsie dei pazienti. Uno studio condotto presso AC Camargo ha identificato il 12% di espressione di HER2 e l'8% di amplificazione nei tumori gastrici, con una maggiore associazione con il sottotipo intestinale e la scarsa sopravvivenza. Poiché ha una prognosi peggiore e ha un farmaco bersaglio, il trattamento dei tumori con amplificazione HER2 richiede agenti mirati a HER2, spesso in combinazione con chemioterapia o terapie ormonali. La chemioterapia associata a trastuzumab (fluoro-uracile e platino) è il trattamento standard di prima linea per il carcinoma gastrico metastatico HER2-positivo basato sullo studio di fase III ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer). Questo studio ha reclutato 594 pazienti e ha mostrato un guadagno di sopravvivenza globale mediano di 13,8 mesi per la combinazione rispetto a 11,1 mesi nel solo braccio chemioterapico (hazard ratio [HR], 0,74; 95% CI, da 0,60 a 0,91; P = 0,0046). Il guadagno di sopravvivenza è stato ancora più significativo nel sottogruppo con sovraespressione di HER2 (IHC 3+ o IHC 2+ con FISH positivo), che ha raggiunto una sopravvivenza globale mediana di 16 mesi. Per quanto riguarda la seconda linea, tuttavia, gli studi di fase III non sono riusciti a dimostrare il beneficio dell'utilizzo della terapia anti-HER2. Nello studio TyTan, l'aggiunta di lapatinib nella seconda linea non era superiore alla sola chemioterapia. Nello studio GATSBY, anche l'uso di trastuzumab emtansine non era superiore alla chemioterapia con taxani. In questo studio, il 77% dei pazienti ha ricevuto agenti anti-HER2 di prima linea. Diversi motivi clinici possono spiegare questi risultati deludenti; Uno di questi è la resistenza acquisita dopo l'uso della terapia a base di anti-HER2. Un altro motivo è la perdita di espressione di HER2, come riportato in uno studio di Pietroantonio et al che ha dimostrato la perdita di positività e sovraespressione di HER2 nel 32% dei campioni di tessuto analizzati dopo terapia anti-HER2. È già noto che nel trattamento selettivo del cancro al seno la pressione può sradicare i cloni che esprimono HER2 e portare alla proliferazione di quei cloni HER2-negativi, un fenomeno che può verificarsi nel cancro gastrico a causa della marcata eterogeneità che esiste nei tumori dello stomaco. Inoltre, è noto che può esistere una discrepanza nell'espressione di HER2 tra tumori al seno primari e metastatici o ricorrenti (probabilmente a causa della variabilità del campione). In casi discordanti, le metastasi HER2-positive da tumori primari negativi sono più frequenti del contrario. Pertanto, si raccomanda di sottoporre a biopsia la malattia metastatica alla prima recidiva come parte dell'indagine e di rivalutare lo stato di HER2. Nei casi di cancro gastrico, questo problema non è stato ampiamente esplorato.

In questo senso, lo studio GASTHER 1 ha indagato il ruolo della rivalutazione dell'espressione di HER2 nel cancro dello stomaco in siti primari, metastatici o ricorrenti in pazienti il ​​cui tumore primario era inizialmente negativo per l'espressione di HER2. I risultati hanno mostrato un salvataggio positivo dell'8,7%, confermando la rilevante eterogeneità dello stato di HER2. Questa eterogeneità, tuttavia, può anche essere associata al metodo di valutazione dello stato di HER2. Uno studio prospettico su pazienti con adenocarcinoma gastrico localizzato e trattati con chemioterapia perioperatoria presso il nostro istituto ha trovato un accordo del 69,4% per l'espressione di HER2 nella biopsia del tessuto tumorale primario e nelle cellule tumorali circolanti accoppiate (CTC). HER2 nelle CTC ha mostrato una positività maggiore rispetto al tessuto tumorale (43% x 11%). La positività nelle CTC HER2 è stata del 60% per le pazienti con carcinoma gastrico localizzato HER2-negativo trattate con chemioterapia perioperatoria la cui malattia si è ripresentata. Inoltre, l'espressione di HER2 nelle CTC era correlata alla sopravvivenza libera da progressione, ma nel tessuto tumorale non è stata trovata la stessa relazione.

BACKGROUND L'analisi delle CTC dal sangue di pazienti con adenocarcinoma gastrico può essere utile per comprendere meglio il comportamento della malattia, così come i pazienti con maggiori probabilità di rispondere al trattamento, e può offrire un modo meno invasivo di indagare la dinamica del tumore. Inoltre, la valutazione prospettica dell'espressione di HER2 nelle CTC non è stata valutata nel carcinoma gastrico metastatico e la frequenza con cui questa espressione cambia dopo il trattamento di prima linea con regime standard con trastuzumab al momento della progressione della malattia. Pertanto, questo studio è necessario per valutare la frequenza con cui si verificano questi fenomeni e quindi espandere la conoscenza delle dinamiche della biologia del tumore del cancro gastrico.

Ipotesi:

Primario:

1. C'è disaccordo nella positività dell'espressione di HER2 tra biopsia tissutale diagnostica (preferibilmente metastasi) e cellule tumorali circolanti nel carcinoma intestinale metastatico.
2. La positività per l'espressione di HER2 nelle cellule tumorali circolanti nel carcinoma gastrico recidivato o metastatico può predire la risposta al trattamento standard con chemioterapia combinata con trastuzumab.

Secondario:

1. L'espressione di HER2 può avere un effetto prognostico quando è positiva nelle CTC.
2. L'espressione di HER2 nelle CTC può essere modificata in seguito al trattamento con terapia anti-HER2.

Obiettivi:

Primario:

1. Valutare l'espressione di HER2 nelle cellule tumorali circolanti di pazienti con carcinoma gastrico recidivato o metastatico con espressione di HER2 negativa sulla biopsia tissutale.
2. Valutare la risposta al trattamento standard con chemioterapia combinata con trastuzumab nel carcinoma gastrico recidivato o metastatico con espressione positiva di HER2 su CTC e negativa su biopsia tissutale.

Secondario:

1. Verificare l'impatto prognostico della positività HER2 nelle cellule tumorali circolanti nei tumori gastrici avanzati;
2. Valutare l'espressione di HER2 nelle CTC al momento della progressione al trattamento standard di prima linea con terapia anti-HER2 in pazienti che in precedenza avevano positività per HER2.