Trastuzumab voor patiënten met vergevorderde maagkanker met HER2-positieve expressie in CTC (GASTHER2)

INLEIDING Maagkanker is wereldwijd een van de meest voorkomende vormen van kanker. De incidentie varieert afhankelijk van de geografische regio en komt vaker voor in Oost-Azië, Oost-Europa en Zuid-Amerika. Ongeveer 70% van de maagneoplasmata komt voor in ontwikkelingslanden. Wereldwijd wordt geschat dat in 2018 meer dan 1 miljoen gevallen werden gediagnosticeerd met ongeveer 780.000 sterfgevallen, waardoor maagkanker de 5e in frequentie en 3e in mortaliteit is. In Brazilië werden in 2018 13.540 nieuwe gevallen gediagnosticeerd, de derde belangrijkste doodsoorzaak door kanker in Brazilië bij mannen. De meeste patiënten hebben bij de diagnose al een niet-operabele, gevorderde of gemetastaseerde ziekte, waardoor palliatieve behandeling nodig is. Meer dan 90% van de maagtumoren zijn adenocarcinomen en, in termen van histologie, verdeelde Laurens classificatie maagkanker in diffuse (ongedifferentieerde) of darmkanker en beide typen hebben verschillende klinische en pathologische kenmerken. Het diffuse type komt voor in alle leeftijdsgroepen met gelijke geslachtsverdeling, omvat het lichaam of de gehele maag en heeft een grotere neiging om de maagwand binnen te dringen (resulterend in plastic linitis) en uitzaaiingen, evenals een snellere ziekteprogressie en slechtere prognose . Aan de andere kant overheerst het darmtype bij mannen en ouderen, voornamelijk in het maagantrum en de inkeping. Hoewel beide subtypes gerelateerd zijn aan H. pylori-infectie, wordt bij het darmtype de evolutie van sequentiële preneoplastische veranderingen waargenomen, namelijk: atrofische gastritis / intestinale metaplasie; dysplasie en adenocarcinoom. Een dergelijke reeks komt mogelijk niet voor in diffuus type. Er is ook een zeldzaam genetisch verwant type genaamd erfelijke diffuse maagkanker (HDGC) dat niet gerelateerd is aan H. pylori-infectie. Diffuus adenocarcinoom is het belangrijkste histologische subtype van HDGC. Naast diffuus erfelijk maagkankersyndroom is maagkanker aanwezig in de beschrijving van verschillende andere erfelijke syndromen, zoals Lynch-syndroom, juveniel polyposis-syndroom, Peutz-Jeghers-syndroom, familiaire adenomateuze polyposis, ataxie-teleangiëctasie-syndroom, Li-Fraumeni en Xeroderma Pigmentosa. Ongeacht de associatie met het genetisch syndroom of zelfs het histologische type, is het noodzakelijk om de amplificatie van het gen voor menselijke epidermale groeifactor 2 (HER2) te onderzoeken in het geval van recidiverende of uitgezaaide maagkanker. HER2 is vandaag de dag van duidelijk belang bij maagkanker en werd 30 jaar geleden aanvankelijk erkend als een geamplificeerd oncogen in meer dan 20% van de borstkankers en, na de genomische revolutie, is onlangs gezien dat het zich vermenigvuldigt in vele andere kankers. HER2 is een tyrosinekinase-achtige receptor die het celmembraan van cellen passeert, waarbij de extracellulaire helft niet aan liganden koppelt, maar is ontworpen om ligand-geactiveerde vormen van familieleden te herkennen als de factor van menselijke epidermale groei (EGFR), HER3 of HER4 , leidend tot dimerisatie met deze receptoren. Het cytoplasmatische deel van HER2 en zijn partners bevat een kinasedomein dat HER2-kinase-activiteit activeert. Het eindresultaat is fosforylering op verschillende tyrosineresiduen en rekrutering van second messenger-eiwitten voor deze fosfotyrosines. Wanneer het gen wordt geamplificeerd in kankercellen, is het resultaat een enorme overexpressie van HER2, wat een continue activering veroorzaakt van de verschillende biologische routes die celproliferatie bevorderen. Voor maagkanker kan de positiviteit voor HER2-expressie, zoals beoordeeld door immunohistochemie (IHC) of in situ hybridisatie-immunofluorescentie (FISH), variëren tussen 8 en 36% tussen studies in de literatuur; Die studies die alleen de intestinale histologie in aanmerking namen, vonden echter een positieve expressie van HER2 tussen 20 en 30% in de biopsieën van patiënten. Een studie uitgevoerd bij AC Camargo identificeerde 12% HER2-expressie en 8% amplificatie in maagtumoren, met een grotere associatie met darmsubtype en slechte overleving. Omdat het een slechtere prognose heeft en een doelgeneesmiddel heeft, vereist de behandeling van tumoren met HER2-amplificatie HER2-gerichte middelen, vaak in combinatie met chemotherapie of hormoontherapieën. Trastuzumab-geassocieerde chemotherapie (fluoro-uracil en platina) is de eerstelijns standaardbehandeling voor HER2-positieve uitgezaaide maagkanker op basis van de fase III ToGA-studie (Trastuzumab for Gastric Cancer). Deze studie rekruteerde 594 patiënten en toonde een mediane totale overlevingswinst van 13,8 maanden voor de combinatie versus 11,1 maanden in de chemotherapie-arm alleen (hazard ratio [HR], 0,74; 95% BI, 0,60 tot 0,91; P = 0,0046). De overlevingswinst was nog significanter in de subgroep met overexpressie van HER2 (IHC 3+ of IHC 2+ met positieve FISH), die een mediane totale overleving van 16 maanden behaalde. Wat de tweede lijn betreft, konden fase III-onderzoeken het voordeel van het gebruik van anti-HER2-therapie echter niet aantonen. In de TyTan-studie was de toevoeging van lapatinib in de tweede lijn niet superieur aan chemotherapie alleen. In de GATSBY-studie was het gebruik van trastuzumab-emtansine ook niet superieur aan taxaanchemotherapie. In deze studie kreeg 77% van de patiënten eerstelijns anti-HER2-middelen. Verschillende klinische redenen kunnen deze teleurstellende resultaten verklaren; Een daarvan is resistentie die wordt verkregen na gebruik van anti-HER2-gebaseerde therapie. Een andere reden is het verlies van HER2-expressie, zoals gerapporteerd in een studie van Pietroantonio et al die verlies van HER2-positiviteit en overexpressie aantoonde in 32% van de weefselmonsters die werden geanalyseerd na anti-HER2-therapie. Het is al bekend dat druk bij selectieve behandeling van borstkanker HER2 tot expressie brengende klonen kan uitroeien en kan leiden tot proliferatie van die HER2-negatieve klonen, een fenomeen dat kan optreden bij maagkanker vanwege de duidelijke heterogeniteit die bestaat in maagtumoren. Bovendien is bekend dat er een verschil in HER2-expressie kan bestaan ​​tussen primaire en metastatische of recidiverende borsttumoren (waarschijnlijk als gevolg van steekproefvariabiliteit). In tegenstrijdige gevallen komen HER2-positieve metastasen van negatieve primaire tumoren vaker voor dan het tegenovergestelde. Daarom wordt aanbevolen om bij de eerste terugval een biopsie te nemen van de gemetastaseerde ziekte als onderdeel van het onderzoek en de HER2-status opnieuw te evalueren. In gevallen van maagkanker is dit probleem nog niet uitgebreid onderzocht.

In die zin onderzocht de GASTHER 1-studie de rol van herbeoordeling van HER2-expressie bij maagkanker op primaire, metastatische of recidiverende plaatsen bij patiënten bij wie de primaire tumor aanvankelijk negatief was voor HER2-expressie. De resultaten toonden een positieve redding van 8,7%, wat de relevante heterogeniteit van de HER2-status bevestigt. Deze heterogeniteit kan echter ook verband houden met de HER2-statusbeoordelingsmethode. Een prospectieve studie bij patiënten met gelokaliseerd adenocarcinoom van de maag en behandeld met perioperatieve chemotherapie in onze instelling vond 69,4% overeenstemming voor HER2-expressie in biopsie van primair tumorweefsel en in gepaarde circulerende tumorcellen (CTC's). HER2 in CTC's vertoonde een hogere positiviteit in vergelijking met tumorweefsel (43% x 11%). De positiviteit in HER2 CTC's was 60% voor HER2-negatieve gelokaliseerde maagkankerpatiënten die werden behandeld met perioperatieve chemotherapie bij wie de ziekte terugkeerde. Ook correleerde HER2-expressie in CTC's met progressievrije overleving, maar in het tumorweefsel werd dezelfde relatie niet gevonden.

ACHTERGROND Analyse van CTC's uit het bloed van patiënten met adenocarcinoom van de maag kan nuttig zijn om het gedrag van de ziekte beter te begrijpen, evenals patiënten die eerder op behandeling reageren, en kan een minder ingrijpende manier bieden om de tumordynamiek te onderzoeken. Bovendien is prospectieve evaluatie van HER2-expressie in CTC's niet geëvalueerd bij gemetastaseerde maagkanker, en de frequentie waarmee deze expressie verandert na eerstelijnsbehandeling met standaardregime met trastuzumab op het moment van ziekteprogressie. Deze studie is dus nodig om de frequentie waarmee deze verschijnselen voorkomen te evalueren en zo de kennis van de dynamiek van de tumorbiologie van maagkanker uit te breiden.

Hypothese:

Primair:

1. Er is onenigheid in HER2-expressiepositiviteit tussen diagnostische weefselbiopsie (bij voorkeur metastase) en circulerende tumorcellen bij uitgezaaide darmkanker.
2. Positiviteit voor HER2-expressie in circulerende tumorcellen bij recidiverende of gemetastaseerde maagkanker kan de respons op standaardbehandeling met trastuzumab-combinatiechemotherapie voorspellen.

Ondergeschikt:

1. HER2-expressie kan een prognostisch effect hebben als deze positief is in CTC's.
2. HER2-expressie in CTC's kan worden gewijzigd na behandeling met anti-HER2-therapie.

Doelstellingen:

Primair:

1. Evalueer HER2-expressie in circulerende tumorcellen van patiënten met recidiverende of gemetastaseerde maagkanker met negatieve HER2-expressie op weefselbiopsie.
2. Evalueren van de respons op standaardbehandeling met combinatiechemotherapie met trastuzumab bij recidiverende of gemetastaseerde maagkanker met positieve expressie van HER2 op CTC en negatief op weefselbiopsie.

Ondergeschikt:

1. Om de prognostische impact van HER2-positiviteit in circulerende tumorcellen in gevorderde maagtumoren te verifiëren;
2. Evalueer HER2-expressie in CTC's op het moment van progressie naar standaard eerstelijnsbehandeling met anti-HER2-therapie bij patiënten die eerder HER2-positiviteit hadden.