Trastuzumab till patienter med avancerad gastrisk cancer med HER2-positivt uttryck i CTC (GASTHER2)

INTRODUKTION Magcancer är en av de vanligaste cancerformerna i världen. Dess förekomst varierar beroende på dess geografiska region, och är vanligare i Östasien, Östeuropa och Sydamerika. Cirka 70% av magtumörer förekommer i utvecklingsländer. Globalt uppskattas det att under 2018 över 1 miljon fall diagnostiserades med cirka 780 000 dödsfall, vilket gör magcancer till den 5:e i frekvensen och den 3:e i dödligheten. I Brasilien diagnostiserades 13 540 nya fall under 2018, vilket är den tredje vanligaste orsaken till cancerdöd i Brasilien hos män. De flesta patienter har redan vid diagnosen inoperabel, avancerad eller metastaserande sjukdom, vilket kräver palliativ behandling. Över 90 % av magtumörerna är adenokarcinom och, vad gäller histologi, delade Laurens klassificering upp magcancer i diffus (odifferentierad) eller tarmcancer och båda typerna har distinkta kliniska och patologiska egenskaper. Den diffusa typen förekommer i alla åldersgrupper med lika könsfördelning, involverar kroppen eller hela magsäcken och har en större benägenhet att invadera magväggen (vilket resulterar i plastisk linit) och att metastasera, samt en snabbare sjukdomsprogression och sämre prognos . Å andra sidan dominerar tarmtypen hos män och äldre, och förekommer främst i magantrum och notch. Även om båda subtyperna är relaterade till H. pylori-infektion, i tarmtypen observeras utvecklingen av sekventiella preneoplastiska förändringar, nämligen: atrofisk gastrit / intestinal metaplasi; dysplasi och adenokarcinom. En sådan sekvens kanske inte förekommer i diffus typ. Det finns också en sällsynt genetiskt relaterad typ som kallas ärftlig diffus magcancer (HDGC) som inte är relaterad till H. pylori-infektion. Adenokarcinom av diffus typ är den huvudsakliga histologiska subtypen av HDGC. Förutom diffust ärftligt magcancersyndrom förekommer magcancer i beskrivningen av flera andra ärftliga syndrom, såsom Lynch syndrom, juvenil polypos syndrom, Peutz-Jeghers syndrom, familjär adenomatös polypos, ataxi-telangiectasia syndrom, Li-Fraumeni och Xerodermaeni Pigmentosa. Oavsett samband med genetiskt syndrom eller till och med histologisk typ är det nödvändigt att undersöka amplifieringen av genen för human epidermal tillväxtfaktor 2 (HER2) i fallet med återkommande eller metastaserande magcancer. Idag av väldefinierad betydelse vid magcancer, erkändes HER2 initialt för 30 år sedan som en förstärkt onkogen i över 20 % av bröstcancerfallen och har nyligen setts förstärka i många andra cancerformer efter den genomiska revolutionen. HER2 är en tyrosinkinasliknande receptor som korsar cellmembranet i celler, där den extracellulära halvan inte kopplas till ligander, utan utformad för att känna igen ligandaktiverade former av familjemedlemmar som faktorn för mänsklig epidermal tillväxt (EGFR), HER3 eller HER4 , vilket leder till dimerisering med dessa receptorer. Den cytoplasmatiska delen av HER2 och dess partners innehåller en kinasdomän som utlöser HER2-kinasaktivitet. Slutresultatet är fosforylering vid olika tyrosinrester och rekrytering av andra budbärarproteiner för dessa fosfotyrosiner. När genen amplifieras i cancerceller blir resultatet massivt överuttryck av HER2, vilket orsakar kontinuerlig aktivering av de olika biologiska vägarna som främjar cellproliferation. För magcancer kan positiviteten för HER2-uttryck, bedömd med immunhistokemi (IHC) eller in situ hybridiseringsimmunfluorescens (FISH), variera mellan 8 och 36 % mellan studier i litteraturen; De studier som endast beaktade intestinal histologi fann dock positivt uttryck av HER2 mellan 20 och 30 % i patienternas biopsier. En studie utförd vid AC Camargo identifierade 12 % HER2-uttryck och 8 % amplifiering i magtumörer, med större samband med tarmsubtyp och dålig överlevnad. Eftersom det har en sämre prognos och har ett målläkemedel, kräver behandling av tumörer med HER2-förstärkning HER2-riktade medel, ofta i kombination med kemoterapi eller hormonbehandlingar. Trastuzumab-associerad kemoterapi (fluoro-uracil och platina) är den första linjens standardbehandling för HER2-positiv metastaserad magcancer baserad på fas III ToGA-studien (Trastuzumab för magcancer). Denna studie rekryterade 594 patienter och visade en genomsnittlig total överlevnadsökning på 13,8 månader för kombinationen jämfört med 11,1 månader i enbart kemoterapiarmen (hazard ratio [HR], 0,74; 95 % CI, 0,60 till 0,91; P = 0,0046). Överlevnadsvinst var ännu mer signifikant i den HER2-överuttryckta subgruppen (IHC 3+ eller IHC 2+ med positiv FISH), som uppnådde en medianöverlevnad på 16 månader. När det gäller den andra linjen, lyckades dock fas III-studier inte påvisa fördelen med att använda anti-HER2-terapi. I TyTan-studien var tillsatsen av lapatinib i den andra linjen inte överlägsen enbart kemoterapi. I GATSBY-studien var användningen av trastuzumab emtansin inte heller överlägsen taxankemoterapi. I denna studie fick 77 % av patienterna första linjens anti-HER2-medel. Flera kliniska skäl kan förklara dessa nedslående resultat; En av dessa är resistens som förvärvats efter användning av anti-HER2-baserad terapi. En annan orsak är förlusten av HER2-uttryck, vilket rapporterades i en studie av Pietroantonio et al. som visade förlust av HER2-positivitet och överuttryck i 32 % av de vävnadsprover som analyserades efter anti-HER2-behandling. Det är redan känt att vid selektiv bröstcancerbehandling kan tryck utrota HER2-uttryckande kloner och leda till spridning av dessa HER2-negativa kloner, ett fenomen som kan uppstå vid magcancer på grund av den markanta heterogenitet som finns i magtumörer. Dessutom är det känt att HER2-uttrycksskillnad kan finnas mellan primära och metastaserande eller återkommande brösttumörer (troligen på grund av provvariabilitet). I diskordanta fall är HER2-positiva metastaser från negativa primärtumörer mer frekventa än det motsatta. Därför rekommenderas att metastaserande sjukdom vid första skov biopsieras som en del av utredningen och HER2-status bör omvärderas. I fall av magcancer har denna fråga inte undersökts i stor omfattning.

I denna mening undersökte GASTHER 1-studien rollen av omvärdering av HER2-uttryck vid magcancer vid primära, metastaserande eller återkommande ställen hos patienter vars primärtumör initialt var negativ för HER2-uttryck. Resultaten visade en positiv räddning på 8,7 %, vilket bekräftar den relevanta heterogeniteten för HER2-status. Denna heterogenitet kan dock också vara associerad med HER2-statusbedömningsmetoden. En prospektiv studie på patienter med lokaliserat gastriskt adenokarcinom och behandlade med perioperativ kemoterapi vid vår institution fann 69,4 % överensstämmelse för HER2-uttryck i primär tumörvävnadsbiopsi och i parade cirkulerande tumörceller (CTC). HER2 i CTC visade högre positivitet jämfört med tumörvävnad (43 % x 11 %). Positiviteten i HER2 CTC var 60 % för HER2-negativa lokaliserade magcancerpatienter som behandlades med perioperativ kemoterapi vars sjukdom återkom. Även HER2-uttryck i CTC korrelerade med progressionsfri överlevnad, men i tumörvävnaden hittades inte samma förhållande.

BAKGRUND Analys av CTC från blodet hos patienter med gastriskt adenokarcinom kan vara användbar för att bättre förstå sjukdomens beteende, såväl som patienter som är mer benägna att svara på behandling, och kan erbjuda ett mindre invasivt sätt att undersöka tumördynamiken. Dessutom har prospektiv utvärdering av HER2-uttryck i CTC inte utvärderats vid metastaserande magcancer, och frekvensen med vilken detta uttryck förändras efter förstahandsbehandling med standardregim med trastuzumab vid tidpunkten för sjukdomsprogression. Således är denna studie nödvändig för att utvärdera frekvensen med vilken dessa fenomen inträffar och därmed utöka kunskapen om dynamiken i magcancertumörbiologi.

Hypotes:

Primär:

1. Det råder oenighet i HER2-uttryckspositivitet mellan diagnostisk vävnadsbiopsi (helst metastaser) och cirkulerande tumörceller vid metastaserad tarmcancer.
2. Positivitet för HER2-uttryck i cirkulerande tumörceller i recidiverande eller metastaserande magcancer kan förutsäga svar på standardbehandling med trastuzumab kombinationskemoterapi.

Sekundär:

1. HER2-uttryck kan ha prognostisk effekt när det är positivt i CTC.
2. HER2-uttryck i CTC kan modifieras efter behandling med anti-HER2-terapi.

Mål:

Primär:

1. Utvärdera HER2-uttryck i cirkulerande tumörceller hos patienter med återfall eller metastaserande magcancer med negativ HER2-uttryck på vävnadsbiopsi.
2. Att utvärdera svaret på standardbehandling med kombinationskemoterapi med trastuzumab vid återfall eller metastaserande magcancer med positivt uttryck av HER2 på CTC och negativt på vävnadsbiopsi.

Sekundär:

1. För att verifiera den prognostiska effekten av HER2-positivitet i cirkulerande tumörceller i avancerade gastriska tumörer;
2. Utvärdera HER2-uttryck i CTC vid tidpunkten för progression till standardbehandling med anti-HER2-behandling hos patienter som tidigare haft HER2-positivitet.