曲妥珠单抗用于 HER2 在 CTC 中呈阳性的晚期胃癌患者 (GASTHER2)

引言 胃癌是世界上最常见的癌症之一。 其发病率因地理区域而异，在东亚、东欧和南美洲更为常见。 大约 70% 的胃肿瘤发生在发展中国家。 在全球范围内，估计 2018 年诊断出超过 100 万例病例，约 78 万人死亡，使胃癌成为发病率第 5 位和死亡率第 3 位的胃癌。 在巴西，2018 年诊断出 13,540 例新病例，是巴西男性癌症死亡的第三大原因。 大多数患者在诊断时已经患有无法手术的晚期或转移性疾病，因此需要姑息治疗。 超过 90% 的胃肿瘤是腺癌，在组织学方面，Lauren 的分类将胃癌细分为弥漫性（未分化）癌或肠癌，两种类型具有截然不同的临床和病理特征。 弥漫型好发于各年龄组，性别分布均等，累及全身或全胃，侵及胃壁（形成塑性胃炎）和转移的倾向较大，病情进展较快，预后较差. 另一方面，肠型在男性和老年人中占主导地位，主要发生在胃窦和胃切迹。 尽管这两种亚型都与幽门螺杆菌感染有关，但在肠型中观察到顺序性癌前病变的演变，即：萎缩性胃炎/肠化生；异型增生和腺癌。 这样的序列可能不会出现在漫射类型中。 还有一种罕见的遗传相关类型，称为遗传性弥漫性胃癌 (HDGC)，与幽门螺杆菌感染无关。 弥漫型腺癌是 HDGC 的主要组织学亚型。 除了弥漫性遗传性胃癌综合征外，胃癌还存在于其他几种遗传性综合征的描述中，例如 Lynch 综合征、幼年性息肉病综合征、Peutz-Jeghers 综合征、家族性腺瘤性息肉病、共济失调性毛细血管扩张综合征、Li-Fraumeni 和干皮病色素沉着。 无论与遗传综合征甚至组织学类型有何关联，在复发性或转移性胃癌的情况下，有必要研究人表皮生长因子 2 (HER2) 基因的扩增。 如今，HER2 在胃癌中具有明确的重要性，30 年前最初被认为是超过 20% 的乳腺癌的扩增致癌基因，并且在基因组革命之后，最近发现在许多其他癌症中扩增。 HER2 是一种酪氨酸激酶样受体，可穿过细胞膜，细胞外半部分不与配体偶联，但旨在将家族成员的配体激活形式识别为人表皮生长因子 (EGFR)、HER3 或 HER4 , 导致与这些受体的二聚化。 HER2 及其伙伴的细胞质部分包含触发 HER2 激酶活性的激酶结构域。 最终结果是各种酪氨酸残基的磷酸化和这些磷酸酪氨酸的第二信使蛋白的募集。 当该基因在癌细胞中扩增时，结果是 HER2 的大量过表达，这会导致促进细胞增殖的各种生物途径持续激活。 对于胃癌，通过免疫组织化学 (IHC) 或原位杂交免疫荧光 (FISH) 评估的 HER2 表达阳性率在文献研究之间可能存在 8% 至 36% 的差异；然而，那些只考虑肠道组织学的研究发现，在患者的活检组织中，HER2 的阳性表达率在 20% 到 30% 之间。 在 AC Camargo 进行的一项研究发现胃肿瘤中有 12% 的 HER2 表达和 8% 的扩增，与肠道亚型和较差的存活率有更大的关联。 由于其预后较差且有靶向药物，因此治疗 HER2 扩增的肿瘤需要 HER2 靶向药物，通常与化学疗法或激素疗法相结合。 基于 III 期 ToGA 研究（用于胃癌的曲妥珠单抗），曲妥珠单抗相关化疗（氟尿嘧啶和铂）是 HER2 阳性转移性胃癌的一线标准治疗。 这项研究招募了 594 名患者，结果显示联合化疗的中位总生存期增加 13.8 个月，而单独化疗组为 11.1 个月（风险比 [HR]，0.74；95% CI，0.60 至 0.91；P = 0.0046）。 在 HER2 过表达亚组（IHC 3+ 或 IHC 2+ 且 FISH 呈阳性）中，生存期的增加更为显着，实现了 16 个月的中位总生存期。 然而，关于二线，III 期研究未能证明使用抗 HER2 疗法的益处。 在 TyTan 研究中，在二线中加入拉帕替尼并不优于单独化疗。 在 GATSBY 研究中，曲妥珠单抗 emtansine 的使用也不优于紫杉烷化疗。 在这项研究中，77% 的患者接受了一线抗 HER2 药物治疗。 几个临床原因可以解释这些令人失望的结果；其中之一是使用基于抗 HER2 的疗法后获得的耐药性。 另一个原因是 HER2 表达缺失，正如 Pietroantonio 等人在一项研究中所报道的那样，该研究表明在抗 HER2 治疗后分析的 32% 的组织样本中 HER2 阳性缺失和过度表达。 众所周知，在选择性乳腺癌治疗中，压力可以根除表达 HER2 的克隆并导致那些 HER2 阴性克隆的增殖，这种现象可能发生在胃癌中，因为胃肿瘤中存在显着的异质性。 此外，已知原发性和转移性或复发性乳腺肿瘤之间可能存在 HER2 表达差异（可能是由于样本差异）。 在不一致的病例中，阴性原发肿瘤的 HER2 阳性转移比相反的更常见。 因此，建议将首次复发时的转移性疾病作为调查的一部分进行活检，并应重新评估 HER2 状态。 在胃癌病例中，这个问题尚未得到广泛探讨。

从这个意义上讲，GASTHER 1 研究调查了 HER2 表达重新评估在原发性肿瘤最初 HER2 表达呈阴性的患者的原发性、转移性或复发部位胃癌中的作用。 结果显示阳性挽救率为 8.7%，证实了 HER2 状态的相关异质性。 然而，这种异质性也可能与 HER2 状态评估方法有关。 一项在我们机构接受围手术期化疗的局限性胃腺癌患者的前瞻性研究发现，原发性肿瘤组织活检和配对循环肿瘤细胞 (CTC) 中 HER2 表达的一致性为 69.4%。 与肿瘤组织相比，CTC 中的 HER2 显示出更高的阳性率 (43% x 11%)。 对于接受围手术期化疗且疾病复发的 HER2 阴性局限性胃癌患者，HER2 CTC 的阳性率为 60%。 此外，CTC 中的 HER2 表达与无进展生存期相关，但在肿瘤组织中未发现相同的关系。

背景分析胃腺癌患者血液中的 CTC 可能有助于更好地了解疾病的行为，以及更有可能对治疗产生反应的患者，并且可能提供一种侵入性更小的肿瘤动态研究方法。 此外，尚未在转移性胃癌中评估 CTC 中 HER2 表达的前瞻性评估，以及在疾病进展时使用曲妥珠单抗标准方案一线治疗后该表达变化的频率。 因此，本研究有必要评估这些现象发生的频率，从而扩展对胃癌肿瘤生物学动力学的认识。

假设：

基本的：

1. 在转移性肠癌中，诊断性组织活检（最好是转移）和循环肿瘤细胞之间的 HER2 表达阳性存在分歧。
2. 复发或转移性胃癌循环肿瘤细胞中 HER2 表达阳性可预测曲妥珠单抗联合化疗标准治疗的反应。

中学：

1. 当 HER2 表达在 CTC 中呈阳性时可能具有预后影响。
2. 在用抗 HER2 疗法治疗后，CTC 中的 HER2 表达可能会发生改变。

目标：

基本的：

1. 评估组织活检 HER2 表达阴性的复发或转移性胃癌患者循环肿瘤细胞中的 HER2 表达。
2. 评估在 CTC 上 HER2 阳性表达和组织活检阴性的复发或转移性胃癌中，曲妥珠单抗联合化疗标准治疗的反应。

中学：

1. 验证HER2阳性对晚期胃肿瘤循环肿瘤细胞的预后影响；
2. 在先前具有 HER2 阳性的患者中使用抗 HER2 疗法进行标准一线治疗时评估 CTC 中的 HER2 表达。